Published July 27, 2023
| Version v1
Publication
Functional consequences of C-terminal mutations in RUNX2
Creators
- 1. Chulalongkorn University
- 2. King Chulalongkorn Memorial Hospital
- 3. Thai Red Cross Society
Description
Cleidocranial dysplasia (CCD) is a genetic disorder caused by mutations in the RUNX2 gene, affecting bone and teeth development. Previous studies focused on mutations in the RUNX2 RHD domain, with limited investigation of mutations in the C-terminal domain. This study aimed to investigate the functional consequences of C-terminal mutations in RUNX2. Eight mutations were analyzed, and their effects on transactivation activity, protein expression, subcellular localization, and osteogenic potential were studied. Truncating mutations in the PST region and a missense mutation in the NMTS region resulted in increased transactivation activity, while missense mutations in the PST showed activity comparable to the control. Truncating mutations produced truncated proteins, while missense mutations produced normal-sized proteins. Mutant proteins were mislocalized, with six mutant proteins detected in both the nucleus and cytoplasm. CCD patient bone cells exhibited mislocalization of RUNX2, similar to the generated mutant. Mislocalization of RUNX2 and reduced expression of downstream genes were observed in MSCs from a CCD patient with the p.Ser247Valfs*3 mutation, leading to compromised osteogenic potential. This study provides insight into the functional consequences of C-terminal mutations in RUNX2, including reduced expression, mislocalization, and aberrant transactivation of downstream genes, contributing to the compromised osteogenic potential observed in CCD.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
خلل التنسج الترقوي القحفي (CCD) هو اضطراب وراثي ناجم عن طفرات في جين RUNX2، مما يؤثر على نمو العظام والأسنان. ركزت الدراسات السابقة على الطفرات في مجال RUNX2 RHD، مع تحقيق محدود في الطفرات في مجال C - terminal. تهدف هذه الدراسة إلى التحقيق في العواقب الوظيفية لطفرات الطرفية C في RUNX2. تم تحليل ثماني طفرات، ودرست آثارها على نشاط التنشيط، والتعبير البروتيني، والتوطين تحت الخلوي، وإمكانات تكوين العظام. أدت الطفرات المقتطعة في منطقة PST وطفرة خاطئة في منطقة NMTS إلى زيادة نشاط التنشيط، في حين أظهرت طفرات خاطئة في PST نشاطًا مشابهًا للتحكم. أنتجت الطفرات المقتطعة بروتينات مقتطعة، بينما أنتجت الطفرات الخاطئة بروتينات طبيعية الحجم. كانت البروتينات المتحولة غير موضعية، حيث تم اكتشاف ستة بروتينات متحولة في كل من النواة والسيتوبلازم. أظهرت خلايا عظام المريض CCD تموضعًا خاطئًا لـ Runx2، على غرار الطفرة المولدة. لوحظ سوء توطين Runx2 وانخفاض التعبير عن الجينات النهائية في MSCs من مريض CCD مع طفرة p.Ser247Valfs *3، مما يؤدي إلى ضعف إمكانات تكوين العظام. توفر هذه الدراسة نظرة ثاقبة على العواقب الوظيفية للطفرات الطرفية C في Runx2، بما في ذلك انخفاض التعبير، والتوطين الخاطئ، والتفاعل الشاذ للجينات النهائية، مما يساهم في إمكانات تكوين العظم المعرضة للخطر التي لوحظت في CCD.Translated Description (French)
La dysplasie cleidocrânienne (DCC) est une maladie génétique causée par des mutations du gène RUNX2, affectant le développement des os et des dents. Des études antérieures se sont concentrées sur les mutations dans le domaine RUNX2 RHD, avec une investigation limitée des mutations dans le domaine C-terminal. Cette étude visait à étudier les conséquences fonctionnelles des mutations C-terminales dans RUNX2. Huit mutations ont été analysées et leurs effets sur l'activité de transactivation, l'expression des protéines, la localisation subcellulaire et le potentiel ostéogénique ont été étudiés. La troncature des mutations dans la région PST et une mutation faux-sens dans la région NMTS ont entraîné une augmentation de l'activité de transactivation, tandis que les mutations faux-sens dans la région PST ont montré une activité comparable à celle du témoin. Les mutations tronquées produisaient des protéines tronquées, tandis que les mutations faux-sens produisaient des protéines de taille normale. Les protéines mutantes ont été mal localisées, avec six protéines mutantes détectées à la fois dans le noyau et dans le cytoplasme. Les cellules osseuses des patients atteints de CCD présentaient une mauvaise localisation de RUNX2, similaire au mutant généré. Une mislocalisation de RUNX2 et une expression réduite des gènes en aval ont été observées dans les CSM d'un patient CCD avec la mutation p.Ser247Valfs *3, conduisant à un potentiel ostéogénique compromis. Cette étude fournit un aperçu des conséquences fonctionnelles des mutations C-terminales dans RUNX2, y compris une expression réduite, une mauvaise localisation et une transactivation aberrante des gènes en aval, contribuant au potentiel ostéogénique compromis observé dans le CCD.Translated Description (Spanish)
La displasia cleidocraneal (CCD) es un trastorno genético causado por mutaciones en el gen RUNX2, que afecta al desarrollo óseo y dental. Estudios previos se centraron en mutaciones en el dominio RUNX2 RHD, con una investigación limitada de mutaciones en el dominio C-terminal. Este estudio tuvo como objetivo investigar las consecuencias funcionales de las mutaciones C-terminales en RUNX2. Se analizaron ocho mutaciones y se estudiaron sus efectos sobre la actividad de transactivación, la expresión de proteínas, la localización subcelular y el potencial osteogénico. Las mutaciones de truncamiento en la región PST y una mutación de cambio de sentido en la región NMTS dieron como resultado una mayor actividad de transactivación, mientras que las mutaciones de cambio de sentido en la PST mostraron una actividad comparable a la del control. Las mutaciones truncantes produjeron proteínas truncadas, mientras que las mutaciones sin sentido produjeron proteínas de tamaño normal. Las proteínas mutantes estaban mal localizadas, con seis proteínas mutantes detectadas tanto en el núcleo como en el citoplasma. Las células óseas del paciente con CCD mostraron una mala localización de RUNX2, similar al mutante generado. Se observó una mala localización de RUNX2 y una expresión reducida de los genes posteriores en las MSC de un paciente con CCD con la mutaciónp.Ser247Valfs *3, lo que llevó a un potencial osteogénico comprometido. Este estudio proporciona información sobre las consecuencias funcionales de las mutaciones C-terminales en RUNX2, incluida la expresión reducida, la mala localización y la transactivación aberrante de los genes posteriores, lo que contribuye al potencial osteogénico comprometido observado en CCD.Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- العواقب الوظيفية للطفرات الطرفية C في RUNX2
- Translated title (French)
- Conséquences fonctionnelles des mutations C-terminales dans RUNX2
- Translated title (Spanish)
- Consecuencias funcionales de las mutaciones C-terminales en RUNX2
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4385330216
- DOI
- 10.1038/s41598-023-39293-1
References
- https://openalex.org/W1976571762
- https://openalex.org/W1982627750
- https://openalex.org/W1998397995
- https://openalex.org/W2004421025
- https://openalex.org/W2006048313
- https://openalex.org/W2011301784
- https://openalex.org/W2019026667
- https://openalex.org/W2019732553
- https://openalex.org/W2022071702
- https://openalex.org/W2041469715
- https://openalex.org/W2042115897
- https://openalex.org/W2042837372
- https://openalex.org/W2071858096
- https://openalex.org/W2083978585
- https://openalex.org/W2099188693
- https://openalex.org/W2103012849
- https://openalex.org/W2105723130
- https://openalex.org/W2119824866
- https://openalex.org/W2120383224
- https://openalex.org/W2125380048
- https://openalex.org/W2156562708
- https://openalex.org/W2158235544
- https://openalex.org/W2164232223
- https://openalex.org/W2167910799
- https://openalex.org/W2169706104
- https://openalex.org/W2169748979
- https://openalex.org/W2171561617
- https://openalex.org/W2171604853
- https://openalex.org/W2189210880
- https://openalex.org/W2328510757
- https://openalex.org/W2416376029
- https://openalex.org/W2581131874
- https://openalex.org/W2605208999
- https://openalex.org/W2612149968
- https://openalex.org/W2612869942
- https://openalex.org/W2614145559
- https://openalex.org/W2735341252
- https://openalex.org/W2744690499
- https://openalex.org/W2765471747
- https://openalex.org/W2965881671
- https://openalex.org/W2974175347
- https://openalex.org/W2998499452
- https://openalex.org/W3022606321
- https://openalex.org/W3162267088
- https://openalex.org/W3203872358
- https://openalex.org/W3210829573
- https://openalex.org/W4214873238
- https://openalex.org/W4214877985
- https://openalex.org/W4229830617
- https://openalex.org/W4285109454