Published May 28, 2021
| Version v1
Publication
Open
Levelling out differences in aerobic glycolysis neutralizes the competitive advantage of oncogenic<i>PIK3CA</i>mutant progenitors in the esophagus
Creators
- 1. Wellcome Sanger Institute
- 2. Spanish National Cancer Research Centre
- 3. Hutchison/MRC Research Centre
- 4. University of Cambridge
- 5. MRC Cancer Unit
- 6. Cancer Institute (WIA)
- 7. CRUK Lung Cancer Centre of Excellence
- 8. University College London
Description
Summary Normal human tissues progressively accumulate cells carrying mutations. Activating mutations in PIK3CA generate large clones in the aging human esophagus, but the underlying cellular mechanisms are unclear. Here, we tracked mutant PIK3CA esophageal progenitor cells in transgenic mice by lineage tracing. Expression of an activating heterozygous Pik3ca H1047R mutation in single progenitor cells tilts cell fate towards proliferation, generating mutant clones that outcompete their wild type neighbors. The mutation leads to increased aerobic glycolysis through the activation of Hif1α transcriptional targets compared with wild type cells. We found that interventions that level out the difference in activation of the PI3K/HIF1α/aerobic glycolysis axis between wild type and mutant cells attenuate the competitive advantage of Pik3ca H1047R mutant cells in vitro and in vivo . Our results suggest that clinically feasible interventions that even out signaling imbalances between wild type and mutant cells may limit the expansion of oncogenic mutants in normal epithelia.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
ملخص تتراكم الخلايا الحاملة للطفرات تدريجيًا في الأنسجة البشرية الطبيعية. يؤدي تنشيط الطفرات في PIK3CA إلى توليد نسخ كبيرة في المريء البشري المتقدم في السن، ولكن الآليات الخلوية الأساسية غير واضحة. هنا، تتبعنا الخلايا السلف المريئية PIK3CA الطافرة في الفئران المعدلة وراثيًا عن طريق تتبع النسب. يؤدي التعبير عن طفرة Pik3ca H1047R غير المتجانسة في الخلايا السلفية المفردة إلى إمالة مصير الخلية نحو التكاثر، مما يؤدي إلى توليد مستنسخات متحولة تتفوق على جيرانها من النوع البري. تؤدي الطفرة إلى زيادة تحلل السكر الهوائي من خلال تنشيط أهداف النسخ Hif1α مقارنة بالخلايا من النوع البري. وجدنا أن التدخلات التي تحدد مستوى الاختلاف في تنشيط محور تحلل السكر الهوائي PI3K/HIF1α/بين النوع البري والخلايا الطافرة تخفف من الميزة التنافسية للخلايا الطافرة Pik3ca H1047R في المختبر وفي الجسم الحي . تشير نتائجنا إلى أن التدخلات المجدية سريريًا التي تشير حتى إلى اختلالات التوازن بين النوع البري والخلايا الطافرة قد تحد من توسع الطفرات السرطانية في الظهارة الطبيعية.Translated Description (French)
Résumé Les tissus humains normaux accumulent progressivement des cellules porteuses de mutations. L'activation de mutations dans PIK3CA génère de gros clones dans l'œsophage humain vieillissant, mais les mécanismes cellulaires sous-jacents ne sont pas clairs. Ici, nous avons suivi les cellules progénitrices oesophagiennes PIK3CA mutantes chez des souris transgéniques par traçage de lignée. L'expression d'une mutation hétérozygote activatrice Pik3ca H1047R dans des cellules progénitrices uniques fait basculer le destin des cellules vers la prolifération, générant des clones mutants qui surpassent leurs voisins de type sauvage. La mutation conduit à une glycolyse aérobie accrue par l'activation des cibles transcriptionnelles Hif1α par rapport aux cellules de type sauvage. Nous avons constaté que les interventions qui nivellent la différence d'activation de l'axe de glycolyse PI3K/HIF1α/aérobie entre les cellules de type sauvage et les cellules mutantes atténuent l'avantage concurrentiel des cellules mutantes Pik3ca H1047R in vitro et in vivo . Nos résultats suggèrent que des interventions cliniquement réalisables qui uniformisent les déséquilibres de signalisation entre les cellules de type sauvage et les cellules mutantes peuvent limiter l'expansion des mutants oncogènes dans les épithéliums normaux.Translated Description (Spanish)
Resumen Los tejidos humanos normales acumulan progresivamente células portadoras de mutaciones. Las mutaciones activadoras en PIK3CA generan clones grandes en el esófago humano envejecido, pero los mecanismos celulares subyacentes no están claros. Aquí, rastreamos células progenitoras esofágicas PIK3CA mutantes en ratones transgénicos mediante rastreo de linaje. La expresión de una mutación heterocigótica activadora de Pik3ca H1047R en células progenitoras individuales inclina el destino celular hacia la proliferación, generando clones mutantes que superan a sus vecinos de tipo salvaje. La mutación conduce a un aumento de la glucólisis aeróbica a través de la activación de las dianas transcripcionales de Hif1α en comparación con las células de tipo salvaje. Encontramos que las intervenciones que nivelan la diferencia en la activación del eje PI3K/HIF1α/glicólisis aeróbica entre las células de tipo salvaje y mutantes atenúan la ventaja competitiva de las células mutantes Pik3ca H1047R in vitro e in vivo . Nuestros resultados sugieren que las intervenciones clínicamente factibles que igualan los desequilibrios de señalización entre las células de tipo salvaje y las mutantes pueden limitar la expansión de los mutantes oncogénicos en el epitelio normal.Files
2021.05.28.446104.full.pdf.pdf
Files
(7.5 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:b4f38a8d8ca470dcaf58ec197e789f59
|
7.5 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يؤدي تسوية الاختلافات في تحلل السكر الهوائي إلى تحييد الميزة التنافسية لأسلاف<i> PIK3CA</i>الطافرة المسببة للورم في المريء
- Translated title (French)
- Le nivellement des différences dans la glycolyse aérobie neutralise l'avantage concurrentiel des progéniteurs mutants oncogènes<i>PIK3CA</i> dans l'œsophage
- Translated title (Spanish)
- Nivelar las diferencias en la glucólisis aeróbica neutraliza la ventaja competitiva de los progenitores mutantes oncogénicos de<i> PIK3CA</i> en el esófago
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3171092739
- DOI
- 10.1101/2021.05.28.446104
References
- https://openalex.org/W1956871134
- https://openalex.org/W1964378686
- https://openalex.org/W1967658333
- https://openalex.org/W1968478185
- https://openalex.org/W1971063609
- https://openalex.org/W1979812265
- https://openalex.org/W1988673699
- https://openalex.org/W1994976745
- https://openalex.org/W2001412601
- https://openalex.org/W2012617565
- https://openalex.org/W2018971639
- https://openalex.org/W2031958947
- https://openalex.org/W2033958147
- https://openalex.org/W2042321087
- https://openalex.org/W2048049362
- https://openalex.org/W2066379425
- https://openalex.org/W2077955829
- https://openalex.org/W2080849305
- https://openalex.org/W2094826517
- https://openalex.org/W2109627278
- https://openalex.org/W2117559470
- https://openalex.org/W2130410032
- https://openalex.org/W2134526812
- https://openalex.org/W2142920152
- https://openalex.org/W2155418451
- https://openalex.org/W2162756888
- https://openalex.org/W2164361361
- https://openalex.org/W2168901267
- https://openalex.org/W2169456326
- https://openalex.org/W2172258358
- https://openalex.org/W2179438025
- https://openalex.org/W2254906934
- https://openalex.org/W2288987572
- https://openalex.org/W2326926590
- https://openalex.org/W2332154751
- https://openalex.org/W2345356016
- https://openalex.org/W2422981416
- https://openalex.org/W2513121575
- https://openalex.org/W2524881570
- https://openalex.org/W2570401594
- https://openalex.org/W2604827133
- https://openalex.org/W2605659671
- https://openalex.org/W2605948639
- https://openalex.org/W2744377419
- https://openalex.org/W2790127751
- https://openalex.org/W2799524808
- https://openalex.org/W2800745259
- https://openalex.org/W2889734305
- https://openalex.org/W2889851758
- https://openalex.org/W2889919843
- https://openalex.org/W2896447974
- https://openalex.org/W2897064819
- https://openalex.org/W2898413802
- https://openalex.org/W2899182295
- https://openalex.org/W2903555655
- https://openalex.org/W2904561538
- https://openalex.org/W2905667684
- https://openalex.org/W2932503900
- https://openalex.org/W2943407345
- https://openalex.org/W2948371032
- https://openalex.org/W2958645511
- https://openalex.org/W2965146989
- https://openalex.org/W2971332774
- https://openalex.org/W3003949123
- https://openalex.org/W3011179310
- https://openalex.org/W3020114628
- https://openalex.org/W3023172392
- https://openalex.org/W3023833374
- https://openalex.org/W3025298198
- https://openalex.org/W4232836391