Published January 19, 2022
| Version v1
Publication
Open
Astrocytes display cell autonomous and diverse early reactive states in familial amyotrophic lateral sclerosis
Creators
- 1. University College London
- 2. National Hospital for Neurology and Neurosurgery
- 3. The Francis Crick Institute
- 4. Alexandria University
- 5. University of Cambridge
- 6. University of Edinburgh
Description
Amyotrophic lateral sclerosis is a rapidly progressive and fatal disease. Although astrocytes are increasingly recognized contributors to the underlying pathogenesis, the cellular autonomy and uniformity of astrocyte reactive transformation in different genetic forms of amyotrophic lateral sclerosis remain unresolved. Here we systematically examine these issues by using highly enriched and human induced pluripotent stem cell-derived astrocytes from patients with VCP and SOD1 mutations. We show that VCP mutant astrocytes undergo cell-autonomous reactive transformation characterized by increased expression of complement component 3 (C3) in addition to several characteristic gene expression changes. We then demonstrate that isochronic SOD1 mutant astrocytes also undergo a cell-autonomous reactive transformation, but that this is molecularly distinct from VCP mutant astrocytes. This is shown through transcriptome-wide analyses, identifying divergent gene expression profiles and activation of different key transcription factors in SOD1 and VCP mutant human induced pluripotent stem cell-derived astrocytes. Finally, we show functional differences in the basal cytokine secretome between VCP and SOD1 mutant human induced pluripotent stem cell-derived astrocytes. Our data therefore reveal that reactive transformation can occur cell autonomously in human amyotrophic lateral sclerosis astrocytes and with a striking degree of early molecular and functional heterogeneity when comparing different disease-causing mutations. These insights may be important when considering astrocyte reactivity as a putative therapeutic target in familial amyotrophic lateral sclerosis.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
التصلب الجانبي الضموري هو مرض سريع التقدم ومميت. على الرغم من أن الخلايا النجمية تساهم بشكل متزايد في التسبب الأساسي، إلا أن الاستقلالية الخلوية وتوحيد التحول التفاعلي للخلايا النجمية في أشكال وراثية مختلفة من التصلب الجانبي الضموري لا تزال دون حل. نحن هنا ندرس هذه القضايا بشكل منهجي باستخدام الخلايا النجمية المستمدة من الخلايا الجذعية المحفزة عالية التخصيب والتي يسببها الإنسان من المرضى الذين يعانون من طفرات VCP و SOD1. نظهر أن الخلايا النجمية الطافرة VCP تخضع لتحول تفاعلي مستقل للخلية يتميز بزيادة التعبير عن المكون المكمل 3 (C3) بالإضافة إلى العديد من تغييرات التعبير الجيني المميزة. ثم نثبت أن الخلايا النجمية الطافرة متماثلة الزمن SOD1 تخضع أيضًا لتحول تفاعلي ذاتي الخلية، ولكن هذا يختلف جزيئيًا عن الخلايا النجمية الطافرة VCP. يظهر هذا من خلال التحليلات على نطاق ترانسكريبتوم، وتحديد ملامح التعبير الجيني المتباينة وتفعيل عوامل النسخ الرئيسية المختلفة في الخلايا النجمية المستمدة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات المستمدة من SOD1 و VCP المتحولة التي يسببها الإنسان. أخيرًا، نظهر اختلافات وظيفية في إفراز السيتوكين القاعدي بين الخلايا النجمية المستمدة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات المستمدة من الطفرة البشرية VCP و SOD1. لذلك تكشف بياناتنا أن التحول التفاعلي يمكن أن يحدث للخلية بشكل مستقل في الخلايا النجمية للتصلب الجانبي الضموري البشري ومع درجة مذهلة من عدم التجانس الجزيئي والوظيفي المبكر عند مقارنة الطفرات المختلفة المسببة للأمراض. قد تكون هذه الرؤى مهمة عند النظر في تفاعل الخلايا النجمية كهدف علاجي مفترض في التصلب الجانبي الضموري العائلي.Translated Description (French)
La sclérose latérale amyotrophique est une maladie qui évolue rapidement et qui est mortelle. Bien que les astrocytes soient de plus en plus reconnus comme des contributeurs à la pathogenèse sous-jacente, l'autonomie cellulaire et l'uniformité de la transformation réactive des astrocytes dans différentes formes génétiques de sclérose latérale amyotrophique restent non résolues. Ici, nous examinons systématiquement ces problèmes en utilisant des astrocytes dérivés de cellules souches pluripotentes hautement enrichies et induites par l'homme provenant de patients présentant des mutations VCP et SOD1. Nous montrons que les astrocytes mutants VCP subissent une transformation réactive autonome des cellules caractérisée par une expression accrue du composant 3 du complément (C3) en plus de plusieurs changements d'expression génique caractéristiques. Nous démontrons ensuite que les astrocytes mutants SOD1 isochroniques subissent également une transformation réactive autonome cellulaire, mais que celle-ci est moléculairement distincte des astrocytes mutants VCP. Ceci est démontré par des analyses à l'échelle du transcriptome, l'identification de profils d'expression génique divergents et l'activation de différents facteurs de transcription clés dans les astrocytes pluripotents induits par SOD1 et les cellules souches pluripotentes humaines mutantes VCP. Enfin, nous montrons des différences fonctionnelles dans le sécrétome basal des cytokines entre les astrocytes pluripotents induits par les cellules souches humaines mutantes VCP et SOD1. Nos données révèlent donc que la transformation réactive peut se produire de manière autonome dans les astrocytes de la sclérose latérale amyotrophique humaine et avec un degré frappant d'hétérogénéité moléculaire et fonctionnelle précoce lors de la comparaison de différentes mutations pathogènes. Ces informations peuvent être importantes lorsque l'on considère la réactivité astrocytaire comme une cible thérapeutique présumée dans la sclérose latérale amyotrophique familiale.Translated Description (Spanish)
La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad rápidamente progresiva y mortal. Aunque los astrocitos son contribuyentes cada vez más reconocidos a la patogénesis subyacente, la autonomía celular y la uniformidad de la transformación reactiva de los astrocitos en diferentes formas genéticas de esclerosis lateral amiotrófica siguen sin resolverse. Aquí examinamos sistemáticamente estos problemas mediante el uso de astrocitos derivados de células madre pluripotentes altamente enriquecidos e inducidos por humanos de pacientes con mutaciones de VCP y SOD1. Mostramos que los astrocitos mutantes de VCP experimentan una transformación reactiva autónoma celular caracterizada por una mayor expresión del componente 3 del complemento (C3) además de varios cambios característicos en la expresión génica. A continuación, demostramos que los astrocitos mutantes SOD1 isocrónicos también experimentan una transformación reactiva autónoma celular, pero que esta es molecularmente distinta de los astrocitos mutantes VCP. Esto se demuestra a través de análisis de todo el transcriptoma, identificando perfiles de expresión génica divergentes y la activación de diferentes factores de transcripción clave en astrocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas mutantes SOD1 y VCP. Finalmente, mostramos diferencias funcionales en el secretoma de citocina basal entre los astrocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas mutantes VCP y SOD1. Por lo tanto, nuestros datos revelan que la transformación reactiva puede ocurrir de forma autónoma en los astrocitos de la esclerosis lateral amiotrófica humana y con un sorprendente grado de heterogeneidad molecular y funcional temprana al comparar diferentes mutaciones causantes de enfermedades. Estos conocimientos pueden ser importantes al considerar la reactividad de los astrocitos como un posible objetivo terapéutico en la esclerosis lateral amiotrófica familiar.Files
awab328.pdf.pdf
Files
(93 Bytes)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:b0d506893d4802090edf1644f5f082cd
|
93 Bytes | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تعرض الخلايا النجمية حالات تفاعل مبكرة مستقلة ومتنوعة للخلايا في التصلب الجانبي الضموري العائلي
- Translated title (French)
- Les astrocytes présentent des états réactifs précoces autonomes et divers dans la sclérose latérale amyotrophique familiale
- Translated title (Spanish)
- Los astrocitos muestran estados reactivos tempranos autónomos y diversos en la esclerosis lateral amiotrófica familiar
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4206792709
- DOI
- 10.1093/brain/awab328
References
- https://openalex.org/W1983633543
- https://openalex.org/W1987426179
- https://openalex.org/W2003618511
- https://openalex.org/W2003979883
- https://openalex.org/W2009867508
- https://openalex.org/W2074515925
- https://openalex.org/W2084566588
- https://openalex.org/W2095900642
- https://openalex.org/W2096327192
- https://openalex.org/W2124940469
- https://openalex.org/W2126753299
- https://openalex.org/W2191292005
- https://openalex.org/W2317061589
- https://openalex.org/W2472255748
- https://openalex.org/W2572710398
- https://openalex.org/W2618231866
- https://openalex.org/W2767003231
- https://openalex.org/W2772825296
- https://openalex.org/W2782454362
- https://openalex.org/W2790139801
- https://openalex.org/W2898424850
- https://openalex.org/W2964315448
- https://openalex.org/W2981248429
- https://openalex.org/W2990713260
- https://openalex.org/W3016942694
- https://openalex.org/W3030239116
- https://openalex.org/W3035852971
- https://openalex.org/W3044057346
- https://openalex.org/W3126183467
- https://openalex.org/W3167960942