Published May 16, 2023 | Version v1
Publication Open

Genetic polymorphisms influencing deferasirox pharmacokinetics, efficacy, and adverse drug reactions: a systematic review and meta-analysis

Creators

  • 1. Chulalongkorn University

Description

Objective: Deferasirox is an iron-chelating agent prescribed to patients with iron overload. Due to the interindividual variability of deferasirox responses reported in various populations, this study aims to determine the genetic polymorphisms that influence drug responses. Methods: A systematic search was performed from inception to March 2022 on electronic databases. All studies investigating genetic associations of deferasirox in humans were included, and the outcomes of interest included pharmacokinetics, efficacy, and adverse drug reactions. Fixed- and random-effects model meta-analyses using the ratio of means (ROM) were performed. Results: Seven studies involving 367 participants were included in a meta-analysis. The results showed that subjects carrying the A allele (AG/AA) of ABCC2 rs2273697 had a 1.23-fold increase in deferasirox Cmax (ROM = 1.23; 95% confidence interval [CI]:1.06-1.43; p = 0.007) and a lower Vd (ROM = 0.48; 95% CI: 0.36-0.63; p < 0.00001), compared to those with GG. A significant attenuated area under the curve of deferasirox was observed in the subjects with UGT1A3 rs3806596 AG/GG by 1.28-fold (ROM = 0.78; 95% CI: 0.60-0.99; p = 0.04). In addition, two SNPs of CYP24A1 were also associated with the decreased Ctrough: rs2248359 CC (ROM = 0.50; 95% CI: 0.29-0.87; p = 0.01) and rs2585428 GG (ROM = 0.47; 95% CI: 0.35-0.63; p < 0.00001). Only rs2248359 CC was associated with decreased Cmin (ROM = 0.26; 95% CI: 0.08-0.93; p = 0.04), while rs2585428 GG was associated with a shorter half-life (ROM = 0.44; 95% CI: 0.23-0.83; p = 0.01). Conclusion: This research summarizes the current evidence supporting the influence of variations in genes involved with drug transporters, drug-metabolizing enzymes, and vitamin D metabolism on deferasirox responses.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

الهدف: Deferasirox هو عامل مغلف بالحديد يوصف للمرضى الذين يعانون من الحمل الزائد للحديد. نظرًا للتباين بين الأفراد في استجابات deferasirox المبلغ عنها في مختلف المجموعات السكانية، تهدف هذه الدراسة إلى تحديد الأشكال الجينية المتعددة التي تؤثر على استجابات الأدوية. الأساليب: تم إجراء بحث منهجي من البداية إلى مارس 2022 على قواعد البيانات الإلكترونية. تم تضمين جميع الدراسات التي تحقق في الارتباطات الوراثية لـ deferasirox في البشر، وشملت النتائج المثيرة للاهتمام الحرائك الدوائية والفعالية والتفاعلات الدوائية الضارة. تم إجراء التحليل التلوي لنموذج التأثيرات الثابتة والعشوائية باستخدام نسبة المتوسطات (ROM). النتائج: تم تضمين سبع دراسات شملت 367 مشاركًا في التحليل التلوي. أظهرت النتائج أن الأشخاص الذين يحملون الأليل A (AG/AA) من ABCC2 rs2273697 لديهم زيادة بمقدار 1.23 ضعف في deferasirox Cmax (ROM = 1.23 ؛ 95 ٪ فاصل الثقة [CI]: 1.06-1.43 ؛ p = 0.007) و Vd أقل (ROM = 0.48 ؛ 95 ٪ CI: 0.36-0.63 ؛ p < 0.00001)، مقارنة مع أولئك الذين لديهم GG. لوحظت منطقة موهنة كبيرة تحت منحنى deferasirox في الأشخاص الذين يعانون من UGT1A3 rs3806596 AG/GG بمقدار 1.28 ضعف (ROM = 0.78 ؛ 95 ٪ CI: 0.60-0.99 ؛ p = 0.04). بالإضافة إلى ذلك، تم ربط اثنين من SNPs من CYP24A1 أيضًا بانخفاض Ctrough: rs2248359 CC (ROM = 0.50 ؛ 95 ٪ CI: 0.29-0.87 ؛ p = 0.01) و rs2585428 GG (ROM = 0.47 ؛ 95 ٪ CI: 0.35-0.63 ؛ p < 0.00001). ارتبطت rs2248359 CC فقط بانخفاض Cmin (ROM = 0.26 ؛ 95 ٪ CI: 0.08-0.93 ؛ p = 0.04)، في حين ارتبط rs2585428 GG بعمر نصف أقصر (ROM = 0.44 ؛ 95 ٪ CI: 0.23-0.83 ؛ p = 0.01). الخاتمة: يلخص هذا البحث الأدلة الحالية التي تدعم تأثير الاختلافات في الجينات المشاركة في ناقلات الأدوية، والإنزيمات التي تستقلب الأدوية، واستقلاب فيتامين (د) على استجابات deferasirox.

Translated Description (French)

Objectif : Le déférasirox est un chélateur du fer prescrit aux patients surchargés en fer. En raison de la variabilité interindividuelle des réponses au déférasirox rapportées dans diverses populations, cette étude vise à déterminer les polymorphismes génétiques qui influencent les réponses aux médicaments. Méthodes : Une recherche systématique a été effectuée de la création à mars 2022 sur les bases de données électroniques. Toutes les études portant sur les associations génétiques du déférasirox chez l'homme ont été incluses, et les résultats d'intérêt comprenaient la pharmacocinétique, l'efficacité et les effets indésirables des médicaments. Des méta-analyses de modèles à effets fixes et aléatoires utilisant le rapport des moyennes (ROM) ont été réalisées. Résultats : Sept études portant sur 367 participants ont été incluses dans une méta-analyse. Les résultats ont montré que les sujets porteurs de l'allèle A (AG/AA) d'ABCC2 rs2273697 avaient une augmentation de 1,23fois de la Cmax du déférasirox (ROM = 1,23 ; intervalle de confiance à 95 % [IC] : 1,06-1,43 ; p = 0,007) et un Vd plus faible (ROM = 0,48 ; IC à 95 % : 0,36-0,63 ; p < 0,00001), par rapport à ceux atteints de GG. Une aire atténuée significative sous la courbe du déférasirox a été observée chez les sujets avec UGT1A3 rs3806596 AG/GG par un facteur de 1,28 (ROM = 0,78 ; IC à 95 % : 0,60-0,99 ; p = 0,04). De plus, deux SNP du CYP24A1 ont également été associés à la diminution du Ctrough : rs2248359 CC (ROM = 0,50 ; IC à 95 % : 0,29-0,87 ; p = 0,01) et rs2585428 GG (ROM = 0,47 ; IC à 95 % : 0,35-0,63 ; p < 0,00001). Seul le rs2248359 CC était associé à une diminution de la Cmin (ROM = 0,26 ; IC à 95 % : 0,08-0,93 ; p = 0,04), tandis que le rs2585428 GG était associé à une demi-vie plus courte (ROM = 0,44 ; IC à 95 % : 0,23-0,83 ; p = 0,01). Conclusion : Cette recherche résume les preuves actuelles soutenant l'influence des variations des gènes impliqués dans les transporteurs de médicaments, les enzymes métabolisant les médicaments et le métabolisme de la vitamine D sur les réponses au déférasirox.

Translated Description (Spanish)

Objetivo: Deferasirox es un agente quelante del hierro recetado a pacientes con sobrecarga de hierro. Debido a la variabilidad interindividual de las respuestas de deferasirox informadas en varias poblaciones, este estudio tiene como objetivo determinar los polimorfismos genéticos que influyen en las respuestas a los medicamentos. Métodos: Se realizó una búsqueda sistemática desde el inicio hasta marzo de 2022 en bases de datos electrónicas. Se incluyeron todos los estudios que investigaron las asociaciones genéticas de deferasirox en humanos, y los resultados de interés incluyeron la farmacocinética, la eficacia y las reacciones adversas a los medicamentos. Se realizaron metanálisis de modelos de efectos fijos y aleatorios utilizando la relación de medias (Rom). Resultados: Se incluyeron siete estudios con 367 participantes en un metanálisis. Los resultados mostraron que los sujetos portadores del alelo A (AG/AA) de ABCC2 rs2273697 tuvieron un aumento de 1,23veces en la Cmáx de deferasirox (ROM = 1,23; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,06-1,43; p = 0,007) y un menor Vd (ROM = 0,48; IC del 95%: 0,36-0,63; p < 0,00001), en comparación con aquellos con GG. Se observó un área atenuada significativa bajo la curva de deferasirox en los sujetos con UGT1A3 rs3806596 AG/GG en 1,28veces (ROM = 0,78; IC del 95%: 0,60-0,99; p = 0,04). Además, dos SNP de CYP24A1 también se asociaron con la disminución de Ctrough: rs2248359 CC (ROM = 0,50; IC del 95%: 0,29-0,87; p = 0,01) y rs2585428 GG (ROM = 0,47; IC del 95%: 0,35-0,63; p < 0,00001). Solo rs2248359 CC se asoció con una disminución de la Cmin (ROM = 0.26; IC del 95%: 0.08-0.93; p = 0.04), mientras que rs2585428 GG se asoció con una vida media más corta (ROM = 0.44; IC del 95%: 0.23-0.83; p = 0.01). Conclusión: Esta investigación resume la evidencia actual que respalda la influencia de las variaciones en los genes involucrados con los transportadores de fármacos, las enzimas metabolizadoras de fármacos y el metabolismo de la vitamina D en las respuestas de deferasirox.

Files

pdf.pdf

Files (1.8 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:f65266f7a037f4b1b00396012dba7f4d
1.8 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
تعدد الأشكال الوراثية التي تؤثر على الحرائك الدوائية المؤجلة، والفعالية، والتفاعلات الدوائية السلبية: مراجعة منهجية وتحليل تلوي
Translated title (French)
Polymorphismes génétiques influençant la pharmacocinétique, l'efficacité et les effets indésirables du déférasirox : une revue systématique et une méta-analyse
Translated title (Spanish)
Polimorfismos genéticos que influyen en la farmacocinética, la eficacia y las reacciones adversas a los medicamentos deferasirox: una revisión sistemática y un metanálisis

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4376645918
DOI
10.3389/fphar.2023.1069854

Is supplement to
https://openalex.org/W2413891776 (Other)
https://openalex.org/W2389534144 (Other)
https://openalex.org/W2374254312 (Other)
https://openalex.org/W2371507726 (Other)
https://openalex.org/W2371426955 (Other)
https://openalex.org/W2360876458 (Other)
https://openalex.org/W2355979670 (Other)
https://openalex.org/W2353297249 (Other)
https://openalex.org/W2348752634 (Other)
https://openalex.org/W1978721469 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Thailand

References

  • https://openalex.org/W172654613
  • https://openalex.org/W1799007895
  • https://openalex.org/W1981024886
  • https://openalex.org/W2029532220
  • https://openalex.org/W2035304013
  • https://openalex.org/W2040449770
  • https://openalex.org/W2044789188
  • https://openalex.org/W2047446466
  • https://openalex.org/W2055306584
  • https://openalex.org/W2065191067
  • https://openalex.org/W2066093094
  • https://openalex.org/W2076797927
  • https://openalex.org/W2077429231
  • https://openalex.org/W2083530944
  • https://openalex.org/W2097103195
  • https://openalex.org/W2098081810
  • https://openalex.org/W2102758806
  • https://openalex.org/W2104549677
  • https://openalex.org/W2107262592
  • https://openalex.org/W2117474164
  • https://openalex.org/W2118385151
  • https://openalex.org/W2119692077
  • https://openalex.org/W2120758272
  • https://openalex.org/W2124919388
  • https://openalex.org/W2126930838
  • https://openalex.org/W2131890796
  • https://openalex.org/W2137028471
  • https://openalex.org/W2138509705
  • https://openalex.org/W2145849704
  • https://openalex.org/W2146159727
  • https://openalex.org/W2150907707
  • https://openalex.org/W2156098321
  • https://openalex.org/W2168902734
  • https://openalex.org/W2213101119
  • https://openalex.org/W2286229062
  • https://openalex.org/W2334875617
  • https://openalex.org/W2344924574
  • https://openalex.org/W2603375284
  • https://openalex.org/W2607470662
  • https://openalex.org/W2766178103
  • https://openalex.org/W2768729343
  • https://openalex.org/W2770026599
  • https://openalex.org/W2809176080
  • https://openalex.org/W2892051230
  • https://openalex.org/W2899804493
  • https://openalex.org/W2909305047
  • https://openalex.org/W2983175656
  • https://openalex.org/W2991792334
  • https://openalex.org/W3084881506
  • https://openalex.org/W4205247356
  • https://openalex.org/W4220824028
  • https://openalex.org/W4229020822
  • https://openalex.org/W4320164613