Exploring Genetic Variants in Ellis-Van Creveld Syndrome: Insights from a Consanguineous Family
Creators
- 1. Isra University
- 2. Shaheed Zulfiqar Ali Bhutto Institute of Science and Technology
- 3. Quaid-i-Azam University
Description
Background: Ellis-Van Creveld Syndrome (EVC) is a rare genetic disorder characterized by skeletal abnormalities and developmental anomalies, presenting significant challenges in diagnosis and understanding its genetic underpinnings. Objective: This study aimed to comprehensively investigate the clinical and molecular aspects of EVC within a consanguineous family from Pakistan, identifying the genetic variants involved. Methods: A detailed clinical assessment was conducted on all family members, documenting phenotypic features such as polydactyly, syndactyly, dental abnormalities, and short stature. Pedigrees were constructed following established guidelines to depict familial relationships and inheritance patterns. Venous blood samples were collected for genomic DNA extraction using the Phenol-Chloroform Method. Microsatellite marker analysis was performed for linkage mapping, guided by the UCSC Genome Browser and Rutgers Combined Linkage-Physical Map. Mutation screening of the EVC and EVC2 genes was conducted using Sanger sequencing, with primers designed targeting exon-intron boundaries and coding exons. PCR amplification and sequencing were performed according to standard protocols. Data analysis was carried out using SPSS version 25. Results: Clinical assessment revealed classical EVC phenotypes, including bilateral postaxial polydactyly in 80% of affected individuals and dental abnormalities in 70%. Microsatellite marker analysis identified linkage to the EVC/EVC2 locus on chromosome 4p16.2. However, Sanger sequencing of the 21 coding exons of EVC and the 22 exons of EVC2 did not detect any pathogenic mutations. Haplotype analysis confirmed the segregation of specific markers with affected individuals, suggesting the involvement of additional genetic factors. Conclusion: The study's findings challenge the traditional understanding of EVC, highlighting the necessity for advanced genomic techniques such as whole-genome sequencing to fully elucidate its genetic contributors. These insights underscore the heterogeneous nature of EVC and emphasize the importance of comprehensive genetic screening for accurate diagnosis and personalized management of this rare genetic disorder.
Translated Descriptions
Translated Description (Arabic)
الخلفية: متلازمة إليس فان كريفيلد (EVC) هي اضطراب وراثي نادر يتميز بتشوهات الهيكل العظمي والشذوذ التنموي، مما يمثل تحديات كبيرة في تشخيص وفهم أسسها الوراثية. الهدف: هدفت هذه الدراسة إلى إجراء تحقيق شامل في الجوانب السريرية والجزيئية لـ EVC داخل عائلة من الأقارب من باكستان، وتحديد المتغيرات الجينية المعنية. الطرق: تم إجراء تقييم سريري مفصل على جميع أفراد الأسرة، وتوثيق السمات الظاهرية مثل كثرة الأصابع، ارتفاق الأصابع، تشوهات الأسنان، وقصر القامة. تم بناء النسب باتباع المبادئ التوجيهية المعمول بها لتصوير العلاقات الأسرية وأنماط الميراث. تم جمع عينات الدم الوريدي لاستخراج الحمض النووي الجيني باستخدام طريقة الفينول والكلوروفورم. تم إجراء تحليل لمؤشرات الأقمار الصناعية الدقيقة لرسم خرائط الربط، مسترشدة بمتصفح الجينوم UCSC والخريطة الفيزيائية للربط المشترك بين Rutgers. تم إجراء فحص الطفرات لجينات EVC و EVC2 باستخدام تسلسل Sanger، مع تصميم بادئات تستهدف حدود exon - intron وإكسونات الترميز. تم إجراء تضخيم وتسلسل تفاعل البوليميراز المتسلسل وفقًا للبروتوكولات القياسية. تم إجراء تحليل البيانات باستخدام SPSS الإصدار 25. النتائج: كشف التقييم السريري عن الأنماط الظاهرية الكلاسيكية لـ EVC، بما في ذلك تعدد الأصابع ما بعد المحور الثنائي في 80 ٪ من الأفراد المصابين وتشوهات الأسنان في 70 ٪. حدد تحليل علامات الأقمار الصناعية الدقيقة الارتباط بموضع EVC/EVC2 على الكروموسوم 4p16.2. ومع ذلك، فإن تسلسل سانجر لـ 21 إكسون مشفر من EVC و 22 إكسون من EVC2 لم يكشف عن أي طفرات مسببة للأمراض. أكد تحليل النمط الفرداني فصل علامات محددة مع الأفراد المتضررين، مما يشير إلى تورط عوامل وراثية إضافية. الاستنتاج: تتحدى نتائج الدراسة الفهم التقليدي لسلسلة القيمة الوراثية، مما يسلط الضوء على ضرورة التقنيات الجينية المتقدمة مثل تسلسل الجينوم الكامل لتوضيح العوامل الوراثية بشكل كامل. تؤكد هذه الرؤى على الطبيعة غير المتجانسة لـ EVC وتؤكد على أهمية الفحص الجيني الشامل للتشخيص الدقيق والإدارة الشخصية لهذا الاضطراب الجيني النادر.Translated Description (French)
Contexte : Le syndrome d'Ellis-Van Creveld (EVC) est une maladie génétique rare caractérisée par des anomalies squelettiques et des anomalies du développement, présentant des défis importants pour le diagnostic et la compréhension de ses fondements génétiques. Objectif : Cette étude visait à étudier de manière approfondie les aspects cliniques et moléculaires de la CVE au sein d'une famille consanguine du Pakistan, en identifiant les variants génétiques impliqués. Méthodes : Une évaluation clinique détaillée a été menée sur tous les membres de la famille, documentant les caractéristiques phénotypiques telles que la polydactylie, la syndactylie, les anomalies dentaires et la petite taille. Les pedigrees ont été construits en suivant des directives établies pour décrire les relations familiales et les modèles d'héritage. Des échantillons de sang veineux ont été prélevés pour l'extraction de l'ADN génomique à l'aide de la méthode au phénol-chloroforme. L'analyse des marqueurs microsatellites a été effectuée pour la cartographie de liaison, guidée par le navigateur de génome UCSC et la carte physique de liaison combinée de Rutgers. Le criblage de mutation des gènes EVC et EVC2 a été effectué en utilisant le séquençage de Sanger, avec des amorces conçues pour cibler les limites exon-intron et les exons codants. L'amplification et le séquençage par PCR ont été effectués selon les protocoles standard. L'analyse des données a été réalisée à l'aide de la version 25 de SPSS. Résultats : L'évaluation clinique a révélé des phénotypes EVC classiques, y compris une polydactylie postaxiale bilatérale chez 80 % des personnes touchées et des anomalies dentaires chez 70 %. L'analyse des marqueurs microsatellites a identifié une liaison au locus EVC/EVC2 sur le chromosome 4p16.2. Cependant, le séquençage de Sanger des 21 exons codants de l'EVC et des 22 exons de l'EVC2 n'a détecté aucune mutation pathogène. L'analyse de l'haplotype a confirmé la ségrégation de marqueurs spécifiques chez les individus affectés, suggérant l'implication de facteurs génétiques supplémentaires. Conclusion : Les résultats de l'étude remettent en question la compréhension traditionnelle de l'EVC, soulignant la nécessité de techniques génomiques avancées telles que le séquençage du génome entier pour élucider pleinement ses contributeurs génétiques. Ces informations soulignent la nature hétérogène de l'EVC et soulignent l'importance d'un dépistage génétique complet pour un diagnostic précis et une prise en charge personnalisée de cette maladie génétique rare.Translated Description (Spanish)
Antecedentes: El síndrome de Ellis-Van Creveld (EVC) es un trastorno genético raro caracterizado por anomalías esqueléticas y del desarrollo, que presenta desafíos significativos en el diagnóstico y la comprensión de sus fundamentos genéticos. Objetivo: Este estudio tuvo como objetivo investigar exhaustivamente los aspectos clínicos y moleculares de la EVC dentro de una familia consanguínea de Pakistán, identificando las variantes genéticas involucradas. Métodos: Se realizó una evaluación clínica detallada de todos los miembros de la familia, documentando características fenotípicas como polidactilia, sindactilia, anomalías dentales y baja estatura. Los pedigríes se construyeron siguiendo las pautas establecidas para representar las relaciones familiares y los patrones de herencia. Se recogieron muestras de sangre venosa para la extracción de ADN genómico utilizando el método fenol-cloroformo. El análisis de marcadores de microsatélites se realizó para el mapeo de enlaces, guiado por el Navegador Genómico UCSC y el Mapa Físico de Enlaces Combinados de Rutgers. El cribado de mutaciones de los genes EVC y EVC2 se realizó utilizando la secuenciación de Sanger, con cebadores diseñados para dirigirse a los límites exón-intrón y los exones codificantes. La amplificación y secuenciación por PCR se realizaron de acuerdo con los protocolos estándar. El análisis de datos se llevó a cabo utilizando SPSS versión 25. Resultados: La evaluación clínica reveló fenotipos clásicos de EVC, incluida la polidactilia postaxial bilateral en el 80% de los individuos afectados y anomalías dentales en el 70%. El análisis de marcadores de microsatélites identificó un enlace con el locus EVC/EVC2 en el cromosoma 4p16.2. Sin embargo, la secuenciación de Sanger de los 21 exones codificantes de EVC y los 22 exones de EVC2 no detectó ninguna mutación patógena. El análisis de haplotipos confirmó la segregación de marcadores específicos con los individuos afectados, lo que sugiere la participación de factores genéticos adicionales. Conclusión: Los hallazgos del estudio desafían la comprensión tradicional de la EVC, destacando la necesidad de técnicas genómicas avanzadas como la secuenciación del genoma completo para dilucidar completamente sus contribuyentes genéticos. Estas ideas subrayan la naturaleza heterogénea de la EVC y enfatizan la importancia de un cribado genético integral para un diagnóstico preciso y un tratamiento personalizado de este raro trastorno genético.Files
926.pdf
Files
(384.7 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:b5f69e6bea4c3ee732355bc9174c2dde
|
384.7 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- استكشاف المتغيرات الوراثية في متلازمة إليس فان كريفيلد: رؤى من عائلة من الأقارب
- Translated title (French)
- Exploration des variantes génétiques du syndrome d'Ellis-Van Creveld : points de vue d'une famille consanguine
- Translated title (Spanish)
- Exploración de variantes genéticas en el síndrome de Ellis-Van Creveld: conocimientos de una familia consanguínea
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4400052330
- DOI
- 10.61919/jhrr.v4i2.964