Published May 11, 2015
| Version v1
Publication
Open
The Repellent DEET Potentiates Carbamate Effects via Insect Muscarinic Receptor Interactions: An Alternative Strategy to Control Insect Vector-Borne Diseases
Creators
- 1. Assiut University
- 2. Laboratory Receptors and Membrane Ion Channels
- 3. Université d'Angers
- 4. Nicolaus Copernicus University
- 5. Institute of Physics
- 6. Maladies Infectieuses et Vecteurs: Écologie, Génétique, Évolution et Contrôle
- 7. Institut de Recherche pour le Développement
- 8. Institut de Biologie et Technologies
- 9. Atomic Energy and Alternative Energies Commission
- 10. Kasetsart University
Description
Insect vector-borne diseases remain one of the principal causes of human mortality. In addition to conventional measures of insect control, repellents continue to be the mainstay for personal protection. Because of the increasing pyrethroid-resistant mosquito populations, alternative strategies to reconstitute pyrethroid repellency and knock-down effects have been proposed by mixing the repellent DEET (N,N-Diethyl-3-methylbenzamide) with non-pyrethroid insecticide to better control resistant insect vector-borne diseases. By using electrophysiological, biochemichal, in vivo toxicological techniques together with calcium imaging, binding studies and in silico docking, we have shown that DEET, at low concentrations, interacts with high affinity with insect M1/M3 mAChR allosteric site potentiating agonist effects on mAChRs coupled to phospholipase C second messenger pathway. This increases the anticholinesterase activity of the carbamate propoxur through calcium-dependent regulation of acetylcholinesterase. At high concentrations, DEET interacts with low affinity on distinct M1/M3 mAChR site, counteracting the potentiation. Similar dose-dependent dual effects of DEET have also been observed at synaptic mAChR level. Additionally, binding and in silico docking studies performed on human M1 and M3 mAChR subtypes indicate that DEET only displays a low affinity antagonist profile on these M1/M3 mAChRs. These results reveal a selective high affinity positive allosteric site for DEET in insect mAChRs. Finally, bioassays conducted on Aedes aegypti confirm the synergistic interaction between DEET and propoxur observed in vitro, resulting in a higher mortality of mosquitoes. Our findings reveal an unusual allosterically potentiating action of the repellent DEET, which involves a selective site in insect. These results open exciting research areas in public health particularly in the control of the pyrethroid-resistant insect-vector borne diseases. Mixing low doses of DEET and a non-pyrethroid insecticide will lead to improvement in the efficiency treatments thus reducing both the concentration of active ingredients and side effects for non-target organisms. The discovery of this insect specific site may pave the way for the development of new strategies essential in the management of chemical use against resistant mosquitoes.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
لا تزال الأمراض المنقولة بالحشرات أحد الأسباب الرئيسية لوفيات البشر. بالإضافة إلى التدابير التقليدية لمكافحة الحشرات، لا تزال المواد الطاردة هي الدعامة الأساسية للحماية الشخصية. بسبب زيادة أعداد البعوض المقاوم للبيروثرويد، تم اقتراح استراتيجيات بديلة لإعادة تكوين طارد البيرثرويد وتأثيرات الضربة القاضية من خلال خلط طارد DEET (N، N - Diethyl -3 - methylbenzamide) مع المبيدات الحشرية غير البيرثرويدية للسيطرة بشكل أفضل على الأمراض التي تنقلها ناقلات الحشرات المقاومة. باستخدام تقنيات الفيزيولوجيا الكهربية، والكيميائية الحيوية، في علم السموم في الجسم الحي جنبًا إلى جنب مع تصوير الكالسيوم، ودراسات الربط وفي الالتحام بالسيليكو، أظهرنا أن DEET، بتركيزات منخفضة، يتفاعل مع تقارب عالٍ مع الحشرات M1/M3 mAChR موقع تفارغي يحفز تأثيرات ناهض على mAChRs مقترنة بمسار الرسول الثاني للفسفوليباز C. وهذا يزيد من نشاط مضادات الكولينستراز لبروبوكسور الكربامات من خلال التنظيم المعتمد على الكالسيوم لإنزيم الأسيتيل كولينستراز. عند التركيزات العالية، يتفاعل DEET مع تقارب منخفض على موقع M1/M3 mAChR المتميز، مما يقاوم التقوية. كما لوحظت تأثيرات مزدوجة مماثلة تعتمد على الجرعة لـ DEET على مستوى mAChR المتشابك. بالإضافة إلى ذلك، تشير دراسات الربط والالتحام بالسيليكو التي أجريت على الأنواع الفرعية M1 و M3 mAChR البشرية إلى أن DEET يعرض فقط ملف تعريف مضاد منخفض التقارب على M1/M3 mAChRs. تكشف هذه النتائج عن موقع تفارغي إيجابي انتقائي عالي التقارب لـ DEET في mAChRs الحشرية. أخيرًا، تؤكد الاختبارات الحيوية التي أجريت على الزاعجة المصرية التفاعل التآزري بين DEET والبروبوكسور الذي لوحظ في المختبر، مما أدى إلى ارتفاع معدل وفيات البعوض. تكشف النتائج التي توصلنا إليها عن عمل تحفيزي غير عادي للطارد DEET، والذي يتضمن موقعًا انتقائيًا في الحشرات. تفتح هذه النتائج مجالات بحث مثيرة في مجال الصحة العامة خاصة في مكافحة الأمراض التي تنقلها الحشرات المقاومة للبيروثرويدات. سيؤدي خلط جرعات منخفضة من DEET ومبيد حشري غير بيريثرودي إلى تحسين معالجات الكفاءة وبالتالي تقليل تركيز المكونات النشطة والآثار الجانبية للكائنات الحية غير المستهدفة. قد يمهد اكتشاف هذا الموقع الخاص بالحشرة الطريق لتطوير استراتيجيات جديدة ضرورية في إدارة الاستخدام الكيميائي ضد البعوض المقاوم.Translated Description (French)
Les maladies à transmission vectorielle par les insectes restent l'une des principales causes de mortalité humaine. En plus des mesures conventionnelles de lutte contre les insectes, les répulsifs continuent d'être le pilier de la protection individuelle. En raison de l'augmentation des populations de moustiques résistants aux pyréthrinoïdes, des stratégies alternatives pour reconstituer les effets répulsifs et neutralisants des pyréthrinoïdes ont été proposées en mélangeant le DEET répulsif (N,N-diéthyl-3-méthylbenzamide) avec un insecticide non pyréthrinoïde pour mieux contrôler les maladies résistantes transmises par les insectes vecteurs. En utilisant des techniques toxicologiques électrophysiologiques, biochimiques et in vivo ainsi que l'imagerie calcique, les études de liaison et l'amarrage in silico, nous avons montré que le DEET, à de faibles concentrations, interagit avec une forte affinité avec les effets des agonistes potentialisateurs du site allostérique M1/M3 des insectes sur les mAChR couplés à la voie du second messager de la phospholipase C. Cela augmente l'activité anticholinestérase du propoxur carbamate par la régulation calcium-dépendante de l'acétylcholinestérase. À des concentrations élevées, le DEET interagit avec une faible affinité sur un site mAChR M1/M3 distinct, contrecarrant la potentialisation. Des effets doubles dose-dépendants similaires du DEET ont également été observés au niveau du mAChR synaptique. De plus, les études de liaison et d'amarrage in silico réalisées sur les sous-types humains M1 et M3 de mAChR indiquent que le DEET n'affiche qu'un profil antagoniste de faible affinité sur ces M1/M3 mAChR. Ces résultats révèlent un site allostérique positif sélectif de haute affinité pour le DEET dans les mAChR d'insectes. Enfin, les bioessais menés sur Aedes aegypti confirment l'interaction synergique entre le DEET et le propoxur observée in vitro, entraînant une mortalité plus élevée des moustiques. Nos résultats révèlent une action allostériquement potentialisante inhabituelle du DEET répulsif, qui implique un site sélectif chez les insectes. Ces résultats ouvrent des domaines de recherche passionnants en santé publique, en particulier dans la lutte contre les maladies transmises par les insectes vecteurs résistants aux pyréthrinoïdes. Le mélange de faibles doses de DEET et d'un insecticide non pyréthroïde améliorera l'efficacité des traitements, réduisant ainsi à la fois la concentration des ingrédients actifs et les effets secondaires pour les organismes non ciblés. La découverte de ce site spécifique aux insectes pourrait ouvrir la voie au développement de nouvelles stratégies essentielles dans la gestion de l'utilisation de produits chimiques contre les moustiques résistants.Translated Description (Spanish)
Las enfermedades transmitidas por insectos vectores siguen siendo una de las principales causas de mortalidad humana. Además de las medidas convencionales de control de insectos, los repelentes siguen siendo el pilar de la protección personal. Debido al aumento de las poblaciones de mosquitos resistentes a los piretroides, se han propuesto estrategias alternativas para reconstituir la repelencia a los piretroides y los efectos de derribo mezclando el repelente DEET (N, N-dietil-3-metilbenzamida) con insecticidas no piretroides para controlar mejor las enfermedades resistentes transmitidas por vectores de insectos. Mediante el uso de técnicas toxicológicas electrofisiológicas, bioquímicas in vivo junto con imágenes de calcio, estudios de unión y acoplamiento in silico, hemos demostrado que el DEET, a bajas concentraciones, interactúa con alta afinidad con el sitio alostérico del mAChR M1/M3 de insectos potenciando los efectos agonistas sobre los mAChR acoplados a la vía del segundo mensajero de la fosfolipasa C. Esto aumenta la actividad anticolinesterasa del carbamato propoxur a través de la regulación dependiente de calcio de la acetilcolinesterasa. A altas concentraciones, DEET interactúa con baja afinidad en el sitio mAChR M1/M3 distinto, contrarrestando la potenciación. También se han observado efectos duales similares dependientes de la dosis de DEET a nivel de mAChR sináptico. Además, los estudios de unión y acoplamiento in silico realizados en los subtipos de mAChR M1 y M3 humanos indican que DEET solo muestra un perfil antagonista de baja afinidad en estos mAChR M1/M3. Estos resultados revelan un sitio alostérico positivo selectivo de alta afinidad para DEET en mAChR de insectos. Finalmente, los bioensayos realizados en Aedes aegypti confirman la interacción sinérgica entre DEET y propoxur observada in vitro, lo que resulta en una mayor mortalidad de mosquitos. Nuestros hallazgos revelan una acción alostéricamente potenciadora inusual del repelente DEET, que implica un sitio selectivo en el insecto. Estos resultados abren interesantes áreas de investigación en salud pública, particularmente en el control de las enfermedades transmitidas por insectos y vectores resistentes a los piretroides. Mezclar dosis bajas de DEET y un insecticida no piretroide conducirá a una mejora en los tratamientos de eficiencia, reduciendo así tanto la concentración de ingredientes activos como los efectos secundarios para los organismos no objetivo. El descubrimiento de este sitio específico para insectos puede allanar el camino para el desarrollo de nuevas estrategias esenciales en el manejo del uso de productos químicos contra mosquitos resistentes.Files
journal.pone.0126406&type=printable.pdf
Files
(5.6 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:ab8647d8c6eeaa78d51bf90ddccd2893
|
5.6 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يحفز الطارد DEET تأثيرات الكربامات عبر تفاعلات مستقبلات المسكارين للحشرات: استراتيجية بديلة لمكافحة الأمراض التي تنقلها الحشرات والناقلات
- Translated title (French)
- The Repellent DEET Potentiates Carbamate Effects via Insect Muscarinic Receptor Interactions : An Alternative Strategy to Control Insect Vector-Borne Diseases
- Translated title (Spanish)
- El repelente DEET potencia los efectos del carbamato a través de las interacciones de los receptores muscarínicos de los insectos: una estrategia alternativa para controlar las enfermedades transmitidas por vectores de insectos
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W1511334059
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0126406
References
- https://openalex.org/W1964665352
- https://openalex.org/W1968458830
- https://openalex.org/W1969027187
- https://openalex.org/W1971048984
- https://openalex.org/W1977743896
- https://openalex.org/W1990268244
- https://openalex.org/W1997431998
- https://openalex.org/W1998949716
- https://openalex.org/W2000036455
- https://openalex.org/W2008556298
- https://openalex.org/W2015740000
- https://openalex.org/W2018340749
- https://openalex.org/W2018818398
- https://openalex.org/W2021903377
- https://openalex.org/W2028876181
- https://openalex.org/W2029667189
- https://openalex.org/W2047144511
- https://openalex.org/W2048729527
- https://openalex.org/W2050606799
- https://openalex.org/W2051733900
- https://openalex.org/W2052127045
- https://openalex.org/W2063163820
- https://openalex.org/W2068772465
- https://openalex.org/W2089491131
- https://openalex.org/W2096011184
- https://openalex.org/W2096277719
- https://openalex.org/W2098277394
- https://openalex.org/W2101056435
- https://openalex.org/W2104289996
- https://openalex.org/W2104881335
- https://openalex.org/W2105668062
- https://openalex.org/W2106819290
- https://openalex.org/W2111455564
- https://openalex.org/W2111526211
- https://openalex.org/W2112170271
- https://openalex.org/W2121091224
- https://openalex.org/W2128442744
- https://openalex.org/W2132722433
- https://openalex.org/W2132785984
- https://openalex.org/W2149098307
- https://openalex.org/W2152172617
- https://openalex.org/W2154620524
- https://openalex.org/W2154927164
- https://openalex.org/W2158583969
- https://openalex.org/W2159405122
- https://openalex.org/W2163645458
- https://openalex.org/W2167723167
- https://openalex.org/W2182564481