Published August 15, 2018 | Version v1
Publication Open

Targeting colorectal cancer cell metabolism through development of cisplatin and metformin nano-cubosomes

Creators

  • 1. Cairo University
  • 2. Heinrich Heine University Düsseldorf

Description

Colorectal cancer (CRC) remains a leading cause of death worldwide. Utilizing cisplatin in CRC is correlated with severe adverse effects and drug-resistance. Combined anticancer drug-treatment, along with, their enhanced delivery, can effectively kill cancer through multiple pathways. Nano-cubosomes are emerging as nanocarriers for anticancer therapies, hence, we constructed nano-cubosomes bearing cisplatin and cisplatin-metformin combination for investigation on HCT-116 cells.Nano-cubosomes bearing either cisplatin alone or cisplatin-metformin combination were formulated using emulsification technique. The loaded nano-cubosomes were characterized in vitro and the optimized formulation was selected. Their cytotoxic effects were investigated by Sulphorhodamine-B (SRB) assay. The AMPK/mTOR metabolic pathway as well as the Akt/mTOR pathway were analyzed using ELISA technique. Colorimetry was used in NADPH oxidase, LDH and caspase-3 activity determination.nano-cubosomal formulations exhibited superior cytotoxic effect compared to unformulated cisplatin. This cytotoxic effect was profound upon incorporation of metformin, an indirect mTOR inhibitor, in cisplatin nano-cubosomes. The induced CRC cell apoptosis was through inhibition of several metabolic pathways, namely, AMPK/mTOR and Akt/mTOR. Drug-loaded nano-cubosomes ensued depletion in glucose and energy levels that led to AMPK activation and thus mTOR inhibition. mTOR was additionally inhibited via suppression of p-Akt (Ser473) levels after nano-cubosomal treatment. Moreover, drug-loaded nano-cubosomes produced a notable escalation in ROS levels, evident as an increase in NADPH oxidase, inhibition of LDH and a consequential upsurge in caspase-3.These results demonstrated the influence exerted by cisplatin-loaded nano-cubosomes on CRC cell survival and enhancement of their cytotoxicity upon metformin addition.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

لا يزال سرطان القولون والمستقيم (CRC) السبب الرئيسي للوفاة في جميع أنحاء العالم. يرتبط استخدام السيسبلاتين في CRC بآثار ضارة شديدة ومقاومة للأدوية. يمكن أن يؤدي الجمع بين العلاج بالعقاقير المضادة للسرطان، إلى جانب تحسين إيصالها، إلى قتل السرطان بشكل فعال من خلال مسارات متعددة. تظهر الجسيمات الفرعية النانوية كحاملات نانوية للعلاجات المضادة للسرطان، وبالتالي، قمنا ببناء مجموعة من الجسيمات الفرعية النانوية التي تحمل السيسبلاتين والسيسبلاتين- ميتفورمين للتحقيق في خلايا HCT -116. تمت صياغة الجسيمات الفرعية النانوية التي تحمل إما السيسبلاتين وحده أو مزيج من السيسبلاتين- ميتفورمين باستخدام تقنية الاستحلاب. تم تمييز الجسيمات النانوية المحملة في المختبر وتم اختيار التركيبة المحسنة. تم التحقيق في آثارها السامة للخلايا من خلال اختبار Sulphorhodamine - B (SRB). تم تحليل المسار الأيضي AMPK/mTOR بالإضافة إلى مسار AKT/mTOR باستخدام تقنية ELISA. تم استخدام قياس الألوان في تحديد نشاط NADPH oxidase و LDH و caspase -3. أظهرت التركيبات النانوية المكعبة تأثيرًا سامًا للخلايا متفوقًا مقارنة بالسيسبلاتين غير المركب. كان هذا التأثير السام للخلايا عميقًا عند دمج الميتفورمين، وهو مثبط mTOR غير مباشر، في سيسبلاتين نانوكوبوسومات. كان موت الخلايا المبرمج الناجم عن CRC من خلال تثبيط العديد من المسارات الأيضية، وهي AMPK/mTOR و AKT/mTOR. أدت الجسيمات النانوية المحملة بالعقاقير إلى استنفاد مستويات الجلوكوز والطاقة التي أدت إلى تنشيط AMPK وبالتالي تثبيط mTOR. تم تثبيط mTOR بالإضافة إلى ذلك عن طريق قمع مستويات p - Akt (Ser473) بعد العلاج النانوي الكوبي. علاوة على ذلك، أنتجت الجسيمات النانوية المحملة بالعقاقير تصعيدًا ملحوظًا في مستويات ROS، وهو ما يتضح من زيادة أوكسيديز NADPH وتثبيط LDH والطفرة التبعية في caspase-3. أظهرت هذه النتائج التأثير الذي تمارسه الجسيمات النانوية المحملة بالسيسبلاتين على بقاء خلايا CRC وتعزيز سميتها الخلوية على الميتفورمين بالإضافة إلى ذلك.

Translated Description (French)

Le cancer colorectal (CCR) reste l'une des principales causes de décès dans le monde. L'utilisation du cisplatine dans le CCR est corrélée à des effets indésirables graves et à la pharmacorésistance. Le traitement médicamenteux anticancéreux combiné, ainsi que leur administration améliorée, peuvent tuer efficacement le cancer par de multiples voies. Les nanocubosomes émergent comme nanoporteurs pour les thérapies anticancéreuses, c'est pourquoi nous avons construit des nanocubosomes portant une combinaison de cisplatine et de cisplatine-metformine pour l'investigation sur les cellules HCT-116. Les nanocubosomes portant soit du cisplatine seul, soit une combinaison de cisplatine-metformine ont été formulés en utilisant une technique d'émulsification. Les nano-cubosomes chargés ont été caractérisés in vitro et la formulation optimisée a été sélectionnée. Leurs effets cytotoxiques ont été étudiés par dosage de la sulforhodamine B (SRB). La voie métabolique AMPK/mTOR ainsi que la voie Akt/mTOR ont été analysées en utilisant la technique ELISA. La colorimétrie a été utilisée dans la détermination de l'activité de la NADPH oxydase, de la LDH et de la caspase-3. Les formulations nanocubosomales présentaient un effet cytotoxique supérieur à celui du cisplatine non formulé. Cet effet cytotoxique était profond lors de l'incorporation de la metformine, un inhibiteur indirect de mTOR, dans les nano-cubosomes de cisplatine. L'apoptose cellulaire induite par le CCR était due à l'inhibition de plusieurs voies métaboliques, à savoir AMPK/mTOR et Akt/mTOR. Les nano-cubosomes chargés de médicaments ont entraîné une déplétion du glucose et des niveaux d'énergie qui a conduit à l'activation de l'AMPK et donc à l'inhibition de mTOR. mTOR a également été inhibé par la suppression des niveaux de p-Akt (Ser473) après le traitement nano-cubosomal. De plus, les nano-cubosomes chargés de médicaments ont produit une augmentation notable des taux de ROS, évidente comme une augmentation de la NADPH oxydase, une inhibition de la LDH et une recrudescence conséquente de la caspase-3. Ces résultats ont démontré l'influence exercée par les nano-cubosomes chargés de cisplatine sur la survie des cellules CRC et l'amélioration de leur cytotoxicité lors de l'ajout de metformine.

Translated Description (Spanish)

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo. El uso de cisplatino en el CCR se correlaciona con efectos adversos graves y resistencia a los medicamentos. El tratamiento combinado con medicamentos contra el cáncer, junto con su administración mejorada, puede matar eficazmente el cáncer a través de múltiples vías. Los nanocubosomas están emergiendo como nanoportadores para terapias contra el cáncer, por lo tanto, construimos nanocubosomas con combinación de cisplatino y cisplatino-metformina para la investigación en células HCT-116. Los nanocubosomas con cisplatino solo o combinación de cisplatino-metformina se formularon utilizando la técnica de emulsificación. Los nanocubosomas cargados se caracterizaron in vitro y se seleccionó la formulación optimizada. Sus efectos citotóxicos se investigaron mediante el ensayo de sulforrodamina-B (SRB). La vía metabólica AMPK/mTOR, así como la vía Akt/mTOR, se analizaron utilizando la técnica ELISA. La colorimetría se utilizó en la determinación de la actividad de NADPH oxidasa, LDH y caspasa-3. Las formulaciones nanocubosómicas exhibieron un efecto citotóxico superior en comparación con el cisplatino no formulado. Este efecto citotóxico fue profundo tras la incorporación de metformina, un inhibidor indirecto de mTOR, en nanocubosomas de cisplatino. La apoptosis celular de CRC inducida fue a través de la inhibición de varias vías metabólicas, a saber, AMPK/mTOR y Akt/mTOR. Los nanocubosomas cargados con fármaco provocaron el agotamiento de los niveles de glucosa y energía que condujeron a la activación de AMPK y, por lo tanto, a la inhibición de mTOR. mTOR se inhibió adicionalmente mediante la supresión de los niveles de p-Akt (Ser473) después del tratamiento nanocubosómico. Además, los nanocubosomas cargados con fármacos produjeron un aumento notable en los niveles de ROS, evidente como un aumento en la NADPH oxidasa, la inhibición de la LDH y un aumento consecuente en la caspasa-3. Estos resultados demostraron la influencia ejercida por los nanocubosomas cargados con cisplatino sobre la supervivencia celular del CCR y la mejora de su citotoxicidad tras la adición de metformina.

Files

s12885-018-4727-5.pdf

Files (1.9 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:26cb281b3c2960dbec2f125b8945dd84
1.9 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
استهداف استقلاب خلايا سرطان القولون والمستقيم من خلال تطوير سيسبلاتين وميتفورمين نانوكوبوسومات
Translated title (French)
Cibler le métabolisme des cellules cancéreuses colorectales par le développement de nano-cubosomes de cisplatine et de metformine
Translated title (Spanish)
Dirigirse al metabolismo de las células de cáncer colorrectal a través del desarrollo de nanocubosomas de cisplatino y metformina

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2885478276
DOI
10.1186/s12885-018-4727-5

Is supplement to
https://openalex.org/W4379468034 (Other)
https://openalex.org/W4360797513 (Other)
https://openalex.org/W3142564810 (Other)
https://openalex.org/W2887769962 (Other)
https://openalex.org/W2751676921 (Other)
https://openalex.org/W2589512255 (Other)
https://openalex.org/W2581018598 (Other)
https://openalex.org/W2117116660 (Other)
https://openalex.org/W1984122016 (Other)
https://openalex.org/W1521090039 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Egypt

References

  • https://openalex.org/W1722494167
  • https://openalex.org/W1967422586
  • https://openalex.org/W1993345208
  • https://openalex.org/W2011662441
  • https://openalex.org/W2014285846
  • https://openalex.org/W2024883161
  • https://openalex.org/W2031095463
  • https://openalex.org/W2041024692
  • https://openalex.org/W2047050043
  • https://openalex.org/W2059526179
  • https://openalex.org/W2061745177
  • https://openalex.org/W2064972175
  • https://openalex.org/W2065197899
  • https://openalex.org/W2078354292
  • https://openalex.org/W2087996347
  • https://openalex.org/W2097482835
  • https://openalex.org/W2101399403
  • https://openalex.org/W2102071644
  • https://openalex.org/W2113135799
  • https://openalex.org/W2116031472
  • https://openalex.org/W2124816516
  • https://openalex.org/W2128635872
  • https://openalex.org/W2130503166
  • https://openalex.org/W2134510309
  • https://openalex.org/W2134828733
  • https://openalex.org/W2135704900
  • https://openalex.org/W2142354953
  • https://openalex.org/W2142765712
  • https://openalex.org/W2154024784
  • https://openalex.org/W2156525780
  • https://openalex.org/W2234115940
  • https://openalex.org/W2248159734
  • https://openalex.org/W2264122567
  • https://openalex.org/W2265256219
  • https://openalex.org/W2315977976
  • https://openalex.org/W2462920850
  • https://openalex.org/W4293247451