Published July 4, 2023
| Version v1
Publication
Open
Host-pathogen relationship in retreated tuberculosis with major rifampicin resistance–conferring mutations
Creators
- 1. Vietnamese - German Center of Excellence in Medical Research
- 2. Japan Anti Tuberculosis Association
- 3. Hokkaido University of Science
- 4. Viet Duc Hospital
- 5. Hanoi Lung Hospital
- 6. Hanoi School Of Public Health
- 7. Hanoi University
- 8. National Center for Global Health and Medicine
Description
It is assumed that host defense systems eliminating the pathogen and regulating tissue damage make a strong impact on the outcome of tuberculosis (TB) disease and that these processes are affected by rifampicin (RIF) resistance-conferring mutations of Mycobacterium tuberculosis (Mtb). However, the host responses to the pathogen harboring different mutations have not been studied comprehensively in clinical settings. We analyzed clinico-epidemiological factors and blood transcriptomic signatures associated with major rpoB mutations conferring RIF resistance in a cohort study.Demographic data were collected from 295 active pulmonary TB patients with treatment history in Hanoi, Vietnam. When recruited, drug resistance-conferring mutations and lineage-specific variations were identified using whole-genome sequencing of clinical Mtb isolates. Before starting retreatment, total RNA was extracted from the whole blood of HIV-negative patients infected with Mtb that carried either the rpoB H445Y or rpoB S450L mutation, and the total RNA was subjected to RNA sequencing after age-gender matching. The individual RNA expression levels in the blood sample set were also measured using real-time RT-PCR. Logistic and linear regression models were used to assess possible associations.In our cohort, rpoB S450L and rpoB H445Y were major RIF resistance-conferring mutations [32/87 (36.8%) and 15/87 (17.2%), respectively]. H445Y was enriched in the ancient Beijing genotype and was associated with nonsynonymous mutations of Rv1830 that has been reported to regulate antibiotic resilience. H445Y was also more frequently observed in genetically clustered strains and in samples from patients who had received more than one TB treatment episode. According to the RNA sequencing, gene sets involved in the interferon-γ and-α pathways were downregulated in H445Y compared with S450L. The qRT-PCR analysis also confirmed the low expression levels of interferon-inducible genes, including BATF2 and SERPING1, in the H445Y group, particularly in patients with extensive lesions on chest X-ray.Our study results showed that rpoB mutations as well as Mtb sublineage with additional genetic variants may have significant effects on host response. These findings strengthen the rationale for investigation of host-pathogen interactions to develop countermeasures against epidemics of drug-resistant TB.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
من المفترض أن أنظمة الدفاع المضيفة التي تقضي على العامل الممرض وتنظم تلف الأنسجة لها تأثير قوي على نتائج مرض السل (TB) وأن هذه العمليات تتأثر بطفرات مقاومة ريفامبيسين (RIF) للسل المتفطرات (MtB). ومع ذلك، لم تتم دراسة استجابات المضيف للعامل الممرض الذي يحتوي على طفرات مختلفة بشكل شامل في البيئات السريرية. قمنا بتحليل العوامل الوبائية السريرية والتوقيعات النسيجية للدم المرتبطة بطفرات rpoB الرئيسية التي تمنح مقاومة RIF في دراسة جماعية. تم جمع البيانات الديموغرافية من 295 مريضًا نشطًا بالسل الرئوي لديهم تاريخ علاجي في هانوي، فيتنام. عند التجنيد، تم تحديد الطفرات التي تسبب مقاومة الأدوية والاختلافات الخاصة بالنسب باستخدام تسلسل الجينوم الكامل لعزلات Mtb السريرية. قبل البدء في إعادة العلاج، تم استخراج الحمض النووي الريبوزي الكلي من الدم الكامل للمرضى غير المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية المصابين بـ Mtb الذين يحملون إما طفرة rpoB H445Y أو rpoB S450L، وتم إخضاع الحمض النووي الريبوزي الكلي لتسلسل الحمض النووي الريبوزي بعد المطابقة بين العمر والجنس. كما تم قياس مستويات تعبير الحمض النووي الريبي الفردية في مجموعة عينات الدم باستخدام RT - PCR في الوقت الفعلي. تم استخدام نماذج الانحدار اللوجستي والخطي لتقييم الارتباطات المحتملة. في مجموعتنا، كانت rpoB S450L و rpoB H445Y طفرات رئيسية لمقاومة الريف [32/87 (36.8 ٪) و 15/87 (17.2 ٪)، على التوالي]. تم إثراء H445Y في النمط الجيني القديم لبكين وكان مرتبطًا بطفرات غير مرادفة لـ Rv1830 التي تم الإبلاغ عنها لتنظيم مرونة المضادات الحيوية. كما لوحظ H445Y بشكل أكثر تكرارًا في السلالات المتجمعة وراثيًا وفي عينات من المرضى الذين تلقوا أكثر من حلقة علاجية واحدة للسل. وفقًا لتسلسل الحمض النووي الريبي، تم تنظيم مجموعات الجينات المشاركة في مسارات الإنترفيرون γ و α في H445Y مقارنة بـ S450L. أكد تحليل qRT - PCR أيضًا انخفاض مستويات التعبير عن الجينات المستحثة بالفيروسات، بما في ذلك BATF2 و SERPING1، في مجموعة H445Y، لا سيما في المرضى الذين يعانون من آفات واسعة في الأشعة السينية على الصدر. أظهرت نتائج دراستنا أن طفرات rpoB وكذلك السلالة الفرعية Mtb مع المتغيرات الجينية الإضافية قد يكون لها تأثيرات كبيرة على استجابة المضيف. تعزز هذه النتائج الأساس المنطقي للتحقيق في تفاعلات المضيف الممرض لتطوير تدابير مضادة لأوبئة السل المقاوم للأدوية.Translated Description (French)
On suppose que les systèmes de défense de l'hôte éliminant l'agent pathogène et régulant les lésions tissulaires ont un impact important sur l'issue de la tuberculose (TB) et que ces processus sont affectés par des mutations de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) conférant une résistance à la rifampicine (RIF). Cependant, les réponses de l'hôte à l'agent pathogène porteur de différentes mutations n'ont pas été étudiées de manière exhaustive en milieu clinique. Nous avons analysé les facteurs clinico-épidémiologiques et les signatures transcriptomiques sanguines associés aux principales mutations rpoB conférant une résistance au RIF dans une étude de cohorte. Des données démographiques ont été recueillies auprès de 295 patients atteints de tuberculose pulmonaire active ayant des antécédents de traitement à Hanoï, au Vietnam. Lors du recrutement, des mutations conférant une résistance aux médicaments et des variations spécifiques à la lignée ont été identifiées à l'aide du séquençage du génome entier des isolats cliniques de Mtb. Avant de commencer le retraitement, l'ARN total a été extrait du sang total de patients séronégatifs infectés par le Mtb porteurs de la mutation rpoB H445Y ou rpoB S450L, et l'ARN total a été soumis à un séquençage de l'ARN après appariement âge-genre. Les niveaux d'expression d'ARN individuels dans l'ensemble d'échantillons de sang ont également été mesurés à l'aide de la RT-PCR en temps réel. Des modèles de régression logistique et linéaire ont été utilisés pour évaluer les associations possibles. Dans notre cohorte, rpoB S450L et rpoB H445Y étaient des mutations majeures conférant une résistance au RIF [32/87 (36,8 %) et 15/87 (17,2 %), respectivement]. H445Y a été enrichi dans l'ancien génotype de Beijing et a été associé à des mutations non synonymes de Rv1830 qui ont été rapportées pour réguler la résilience aux antibiotiques. H445Y a également été plus fréquemment observé dans les souches génétiquement regroupées et dans les échantillons de patients ayant reçu plus d'un épisode de traitement de la tuberculose. Selon le séquençage de l'ARN, les ensembles de gènes impliqués dans les voies de l'interféron-γ et-α étaient régulés à la baisse dans H445Y par rapport à S450L. L'analyse qRT-PCR a également confirmé les faibles niveaux d'expression des gènes inductibles par l'interféron, y compris BATF2 et SERPING1, dans le groupe H445Y, en particulier chez les patients présentant des lésions étendues à la radiographie pulmonaire. Les résultats de notre étude ont montré que les mutations rpoB ainsi que la sous-lignée Mtb avec des variants génétiques supplémentaires peuvent avoir des effets significatifs sur la réponse de l'hôte. Ces résultats renforcent la justification de l'enquête sur les interactions hôte-pathogène pour développer des contre-mesures contre les épidémies de tuberculose pharmacorésistante.Translated Description (Spanish)
Se supone que los sistemas de defensa del huésped que eliminan el patógeno y regulan el daño tisular tienen un fuerte impacto en el resultado de la enfermedad de tuberculosis (TB) y que estos procesos se ven afectados por mutaciones que confieren resistencia a la rifampicina (RIF) de Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Sin embargo, las respuestas del huésped al patógeno que alberga diferentes mutaciones no se han estudiado exhaustivamente en entornos clínicos. Analizamos los factores clínico-epidemiológicos y las firmas transcriptómicas sanguíneas asociadas con las principales mutaciones de rpoB que confieren resistencia a RIF en un estudio de cohorte. Se recopilaron datos demográficos de 295 pacientes con TB pulmonar activa con antecedentes de tratamiento en Hanoi, Vietnam. Cuando se reclutaron, se identificaron mutaciones que confieren resistencia a fármacos y variaciones específicas de linaje utilizando la secuenciación del genoma completo de aislados clínicos de Mtb. Antes de comenzar el retratamiento, se extrajo el ARN total de la sangre completa de pacientes VIH negativos infectados con Mtb que portaban la mutación rpoB H445Y o rpoB S450L, y el ARN total se sometió a secuenciación de ARN después de la coincidencia de edad y género. Los niveles de expresión de ARN individuales en el conjunto de muestras de sangre también se midieron mediante RT-PCR en tiempo real. Se utilizaron modelos de regresión logística y lineal para evaluar posibles asociaciones. En nuestra cohorte, rpoB S450L y rpoB H445Y fueron las principales mutaciones que confieren resistencia a RIF [32/87 (36.8%) y 15/87 (17.2%), respectivamente]. H445Y se enriqueció en el genotipo antiguo de Beijing y se asoció con mutaciones no sinónimas de Rv1830 que se ha informado que regulan la resistencia a los antibióticos. H445Y también se observó con mayor frecuencia en cepas genéticamente agrupadas y en muestras de pacientes que habían recibido más de un episodio de tratamiento de TB. De acuerdo con la secuenciación de ARN, los conjuntos de genes involucrados en las vías del interferón-γ y-α se regularon negativamente en H445Y en comparación con S450L. El análisis de qRT-PCR también confirmó los bajos niveles de expresión de genes inducibles por interferón, incluidos BATF2 y SERPING1, en el grupo H445Y, particularmente en pacientes con lesiones extensas en la radiografía de tórax. Los resultados de nuestro estudio mostraron que las mutaciones de rpoB, así como el sublinaje de Mtb con variantes genéticas adicionales, pueden tener efectos significativos en la respuesta del huésped. Estos hallazgos fortalecen la justificación para la investigación de las interacciones huésped-patógeno para desarrollar contramedidas contra las epidemias de TB resistente a los medicamentos.Files
pdf.pdf
Files
(1.6 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:1469ac7e52cd128d8451815ddc44210f
|
1.6 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- العلاقة بين المضيف والممرض في السل المتراجع مع الطفرات الرئيسية لمقاومة الريفامبيسين
- Translated title (French)
- Relation hôte-pathogène dans la tuberculose retraitée avec mutations majeures conférant la résistance à la rifampicine
- Translated title (Spanish)
- Relación huésped-patógeno en tuberculosis retraída con mutaciones importantes que confieren resistencia a la rifampicina
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4383104989
- DOI
- 10.3389/fmicb.2023.1187390
References
- https://openalex.org/W1014379325
- https://openalex.org/W107357168
- https://openalex.org/W1510673569
- https://openalex.org/W1972283322
- https://openalex.org/W1985721336
- https://openalex.org/W2050339020
- https://openalex.org/W2058417246
- https://openalex.org/W2066369326
- https://openalex.org/W2087550624
- https://openalex.org/W2102318193
- https://openalex.org/W2105351523
- https://openalex.org/W2109543073
- https://openalex.org/W2120619607
- https://openalex.org/W2122261512
- https://openalex.org/W2123253728
- https://openalex.org/W2130410032
- https://openalex.org/W2138207763
- https://openalex.org/W2145025818
- https://openalex.org/W2153878126
- https://openalex.org/W2153947402
- https://openalex.org/W2168358002
- https://openalex.org/W2176621021
- https://openalex.org/W2179438025
- https://openalex.org/W2371433736
- https://openalex.org/W2591464014
- https://openalex.org/W2605870109
- https://openalex.org/W2646336355
- https://openalex.org/W2797557424
- https://openalex.org/W2799364359
- https://openalex.org/W2800888530
- https://openalex.org/W2805449733
- https://openalex.org/W2806128198
- https://openalex.org/W2891904897
- https://openalex.org/W2895456557
- https://openalex.org/W2897480194
- https://openalex.org/W2905257572
- https://openalex.org/W2942610007
- https://openalex.org/W2982060131
- https://openalex.org/W2988401548
- https://openalex.org/W2999051239
- https://openalex.org/W3024629746
- https://openalex.org/W3090795371
- https://openalex.org/W3126821993
- https://openalex.org/W3135710121
- https://openalex.org/W3165160504
- https://openalex.org/W3168035243
- https://openalex.org/W3170032994
- https://openalex.org/W3175752499
- https://openalex.org/W3198702060
- https://openalex.org/W3200970588
- https://openalex.org/W3209952954
- https://openalex.org/W3211778090
- https://openalex.org/W4220660312
- https://openalex.org/W4226065925
- https://openalex.org/W4280638553
- https://openalex.org/W4311887675
- https://openalex.org/W4313561499