Published April 3, 2024
| Version v1
Publication
Open
BRD2 promotes antibody class switch recombination by facilitating DNA repair in collaboration with NIPBL
Creators
- 1. Kyoto University
- 2. Minia University
Description
Efficient repair of DNA double-strand breaks in the Ig heavy chain gene locus is crucial for B-cell antibody class switch recombination (CSR). The regulatory dynamics of the repair pathway direct CSR preferentially through nonhomologous end joining (NHEJ) over alternative end joining (AEJ). Here, we demonstrate that the histone acetyl reader BRD2 suppresses AEJ and aberrant recombination as well as random genomic sequence capture at the CSR junctions. BRD2 deficiency impairs switch (S) region synapse, optimal DNA damage response (DDR), and increases DNA break end resection. Unlike BRD4, a similar bromodomain protein involved in NHEJ and CSR, BRD2 loss does not elevate RPA phosphorylation and R-loop formation in the S region. As BRD2 stabilizes the cohesion loader protein NIPBL in the S regions, the loss of BRD2 or NIPBL shows comparable deregulation of S-S synapsis, DDR, and DNA repair pathway choice during CSR. This finding extends beyond CSR, as NIPBL and BRD4 have been linked to Cornelia de Lange syndrome, a developmental disorder exhibiting defective NHEJ and Ig isotype switching. The interplay between these proteins sheds light on the intricate mechanisms governing DNA repair and immune system functionality.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يعد الإصلاح الفعال لفواصل الحمض النووي المزدوجة في موضع جين السلسلة الثقيلة Ig أمرًا بالغ الأهمية لإعادة تركيب مفتاح فئة الأجسام المضادة للخلايا البائية (CSR). توجه الديناميكيات التنظيمية لمسار الإصلاح المسؤولية الاجتماعية للشركات بشكل تفضيلي من خلال الربط الطرفي غير المتجانس (NHEJ) على الربط الطرفي البديل (AEJ). هنا، نوضح أن قارئ أسيتيل الهيستون BRD2 يثبط AEJ وإعادة التركيب الشاذ بالإضافة إلى التقاط التسلسل الجيني العشوائي عند تقاطعات CSR. يضعف نقص BRD2 تشابك منطقة المفتاح (S)، والاستجابة المثلى لتلف الحمض النووي (DDR)، ويزيد من استئصال نهاية كسر الحمض النووي. على عكس BRD4، وهو بروتين مشابه لنطاق البروم يشارك في NHEJ و CSR، فإن فقدان BRD2 لا يرفع فسفرة RPA وتشكيل حلقة R في المنطقة S. نظرًا لأن BRD2 يعمل على استقرار بروتين محمل التماسك NIPBL في مناطق S، فإن فقدان BRD2 أو NIPBL يظهر تحريرًا مشابهًا لمشابك S - S و DDR واختيار مسار إصلاح الحمض النووي أثناء المسؤولية الاجتماعية للشركات. تمتد هذه النتيجة إلى ما هو أبعد من المسؤولية الاجتماعية للشركات، حيث تم ربط NIPBL و BRD4 بمتلازمة كورنيليا دي لانج، وهو اضطراب في النمو يظهر تبديلًا معيبًا للنمط المتساوي لـ NHEJ و Ig. يسلط التفاعل بين هذه البروتينات الضوء على الآليات المعقدة التي تحكم إصلاح الحمض النووي ووظائف الجهاز المناعي.Translated Description (French)
Une réparation efficace des cassures double brin de l'ADN dans le locus du gène de la chaîne lourde des Ig est cruciale pour la recombinaison des anticorps de classe B (CSR). La dynamique réglementaire de la voie de réparation oriente la RSE de manière préférentielle par le biais de la jonction d'extrémité non homologue (NHEJ) par rapport à la jonction d'extrémité alternative (AEJ). Ici, nous démontrons que le lecteur d'histone acétyle BRD2 supprime l'AEJ et la recombinaison aberrante ainsi que la capture aléatoire de séquences génomiques aux jonctions CSR. La carence en BRD2 altère la synapse de la région Switch (S), la réponse optimale aux dommages de l'ADN (DDR) et augmente la résection terminale de la rupture de l'ADN. Contrairement à BRD4, une protéine de bromodomaine similaire impliquée dans NHEJ et CSR, la perte de BRD2 n'augmente pas la phosphorylation de la RPA et la formation de la boucle R dans la région S. Comme BRD2 stabilise la protéine de charge de cohésion NIPBL dans les régions S, la perte de BRD2 ou de NIPBL montre une dérégulation comparable de la synapse S-S, de la DDR et du choix de la voie de réparation de l'ADN pendant la RSE. Cette constatation va au-delà de la RSE, car NIPBL et BRD4 ont été liés au syndrome de Cornelia de Lange, un trouble du développement présentant une commutation défectueuse des isotypes NHEJ et Ig. L'interaction entre ces protéines met en lumière les mécanismes complexes qui régissent la réparation de l'ADN et la fonctionnalité du système immunitaire.Translated Description (Spanish)
La reparación eficiente de las roturas de doble cadena de ADN en el locus del gen de la cadena pesada de Ig es crucial para la recombinación de cambio de clase (CSR) de anticuerpos de células B. La dinámica reguladora de la vía de reparación dirige la RSC preferentemente a través de la unión de extremos no homólogos (NHEJ) sobre la unión de extremos alternativos (AEJ). Aquí, demostramos que el lector de acetil histonas BRD2 suprime la AEJ y la recombinación aberrante, así como la captura aleatoria de secuencias genómicas en las uniones CSR. La deficiencia de BRD2 afecta la sinapsis de la región del interruptor (S), la respuesta óptima al daño del ADN (DDR) y aumenta la resección final de la ruptura del ADN. A diferencia de BRD4, una proteína de bromodominio similar involucrada en NHEJ y CSR, la pérdida de BRD2 no eleva la fosforilación de RPA y la formación de bucle R en la región S. A medida que BRD2 estabiliza la proteína de carga de cohesión NIPBL en las regiones S, la pérdida de BRD2 o NIPBL muestra una desregulación comparable de la sinapsis S-S, DDR y la elección de la vía de reparación del ADN durante la CSR. Este hallazgo se extiende más allá de la RSC, ya que la NIPBL y la BRD4 se han relacionado con el síndrome de Cornelia de Lange, un trastorno del desarrollo que muestra un cambio defectuoso del isotipo NHEJ e Ig. La interacción entre estas proteínas arroja luz sobre los intrincados mecanismos que rigen la reparación del ADN y la funcionalidad del sistema inmunitario.Files
gkae204.pdf.pdf
Files
(93 Bytes)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:b0d506893d4802090edf1644f5f082cd
|
93 Bytes | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يعزز BRD2 إعادة تركيب مفتاح فئة الأجسام المضادة من خلال تسهيل إصلاح الحمض النووي بالتعاون مع NIPBL
- Translated title (French)
- BRD2 favorise la recombinaison des commutateurs de classe d'anticorps en facilitant la réparation de l'ADN en collaboration avec NIPBL
- Translated title (Spanish)
- BRD2 promueve la recombinación del interruptor de clase de anticuerpo al facilitar la reparación del ADN en colaboración con NIPBL
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4393856131
- DOI
- 10.1093/nar/gkae204
References
- https://openalex.org/W1579358829
- https://openalex.org/W1960323088
- https://openalex.org/W1963539214
- https://openalex.org/W1965249601
- https://openalex.org/W1969106618
- https://openalex.org/W1970966311
- https://openalex.org/W1972564604
- https://openalex.org/W1974256456
- https://openalex.org/W1974987314
- https://openalex.org/W1980605852
- https://openalex.org/W1988821953
- https://openalex.org/W1989924028
- https://openalex.org/W1997303368
- https://openalex.org/W2002043709
- https://openalex.org/W2015414930
- https://openalex.org/W2016448166
- https://openalex.org/W2017065556
- https://openalex.org/W2023233842
- https://openalex.org/W2027417589
- https://openalex.org/W2038824730
- https://openalex.org/W2048728990
- https://openalex.org/W2050164609
- https://openalex.org/W2062358695
- https://openalex.org/W2064194162
- https://openalex.org/W2083431317
- https://openalex.org/W2083507273
- https://openalex.org/W2089837250
- https://openalex.org/W2103770333
- https://openalex.org/W2115578008
- https://openalex.org/W2117973542
- https://openalex.org/W2124720319
- https://openalex.org/W2127334067
- https://openalex.org/W2128546997
- https://openalex.org/W2130155683
- https://openalex.org/W2131110198
- https://openalex.org/W2131922518
- https://openalex.org/W2135685490
- https://openalex.org/W2141308574
- https://openalex.org/W2141326900
- https://openalex.org/W2142453523
- https://openalex.org/W2144451670
- https://openalex.org/W2146729875
- https://openalex.org/W2157899948
- https://openalex.org/W2161958294
- https://openalex.org/W2162908695
- https://openalex.org/W2164995160
- https://openalex.org/W2165608602
- https://openalex.org/W2168396953
- https://openalex.org/W2168420558
- https://openalex.org/W2168558225
- https://openalex.org/W2169474275
- https://openalex.org/W2169493607
- https://openalex.org/W2169728037
- https://openalex.org/W2170509903
- https://openalex.org/W2170629396
- https://openalex.org/W2195792396
- https://openalex.org/W2221248255
- https://openalex.org/W2539589489
- https://openalex.org/W2568322231
- https://openalex.org/W2587610309
- https://openalex.org/W2593538080
- https://openalex.org/W2614952490
- https://openalex.org/W2620855781
- https://openalex.org/W2761687633
- https://openalex.org/W2784159027
- https://openalex.org/W2786591577
- https://openalex.org/W2791921126
- https://openalex.org/W2792313850
- https://openalex.org/W2802015040
- https://openalex.org/W2883664363
- https://openalex.org/W2884164644
- https://openalex.org/W2894755169
- https://openalex.org/W2947114580
- https://openalex.org/W2961354513
- https://openalex.org/W2964754909
- https://openalex.org/W2982390087
- https://openalex.org/W2991176781
- https://openalex.org/W3033159710
- https://openalex.org/W3049530417
- https://openalex.org/W3128022553
- https://openalex.org/W3157477088
- https://openalex.org/W3165450086
- https://openalex.org/W3186924676
- https://openalex.org/W3194966036
- https://openalex.org/W3196240373
- https://openalex.org/W3202318212
- https://openalex.org/W4281759502
- https://openalex.org/W4323669644
- https://openalex.org/W4327918790
- https://openalex.org/W4362666602
- https://openalex.org/W4366333656