Published March 19, 2014 | Version v1
Publication Open

Up-Regulation of the ATP-Binding Cassette Transporter A1 Inhibits Hepatitis C Virus Infection

Creators

  • 1. Centre National de la Recherche Scientifique
  • 2. Università degli Studi del Piemonte Orientale "Amedeo Avogadro"
  • 3. Nihon University
  • 4. Inserm
  • 5. Hôpital Saint Eloi
  • 6. Institut Pasteur
  • 7. Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
  • 8. Groupe Hospitalier Cochin - Port-Royal, Hôtel-Dieu, Broca - La Collégiale
  • 9. Institut Cochin
  • 10. Centre Hospitalier Universitaire Amiens-Picardie
  • 11. Centre de Recherche sur l'Inflammation
  • 12. King Chulalongkorn Memorial Hospital
  • 13. Thai Red Cross Society
  • 14. Chulalongkorn University
  • 15. Centre Hospitalier Universitaire de Tours
  • 16. Université de Tours

Description

Hepatitis C virus (HCV) establishes infection using host lipid metabolism pathways that are thus considered potential targets for indirect anti-HCV strategies. HCV enters the cell via clathrin-dependent endocytosis, interacting with several receptors, and virus-cell fusion, which depends on acidic pH and the integrity of cholesterol-rich domains of the hepatocyte membrane. The ATP-binding Cassette Transporter A1 (ABCA1) mediates cholesterol efflux from hepatocytes to extracellular Apolipoprotein A1 and moves cholesterol within cell membranes. Furthermore, it generates high-density lipoprotein (HDL) particles. HDL protects against arteriosclerosis and cardiovascular disease. We show that the up-regulation of ABCA1 gene expression and its cholesterol efflux function in Huh7.5 hepatoma cells, using the liver X receptor (LXR) agonist GW3965, impairs HCV infection and decreases levels of virus produced. ABCA1-stimulation inhibited HCV cell entry, acting on virus-host cell fusion, but had no impact on virus attachment, replication, or assembly/secretion. It did not affect infectivity or properties of virus particles produced. Silencing of the ABCA1 gene and reduction of the specific cholesterol efflux function counteracted the inhibitory effect of the GW3965 on HCV infection, providing evidence for a key role of ABCA1 in this process. Impaired virus-cell entry correlated with the reorganisation of cholesterol-rich membrane microdomains (lipid rafts). The inhibitory effect could be reversed by an exogenous cholesterol supply, indicating that restriction of HCV infection was induced by changes of cholesterol content/distribution in membrane regions essential for virus-cell fusion. Stimulation of ABCA1 expression by GW3965 inhibited HCV infection of both human primary hepatocytes and isolated human liver slices. This study reveals that pharmacological stimulation of the ABCA1-dependent cholesterol efflux pathway disrupts membrane cholesterol homeostasis, leading to the inhibition of virus-cell fusion and thus HCV cell entry. Therefore besides other beneficial roles, ABCA1 might represent a potential target for HCV therapy.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

ينشئ فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (HCV) العدوى باستخدام مسارات استقلاب الدهون المضيفة التي تعتبر بالتالي أهدافًا محتملة لاستراتيجيات مكافحة فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي غير المباشرة. يدخل فيروس التهاب الكبد الوبائي (HCV) الخلية عن طريق الإلتقام المعتمد على الكلثرين، ويتفاعل مع العديد من المستقبلات، واندماج الخلايا الفيروسية، والذي يعتمد على الأس الهيدروجيني الحمضي وسلامة المجالات الغنية بالكوليسترول في غشاء الخلايا الكبدية. يتوسط ناقل الكاسيت المرتبط بـ ATP A1 (ABCA1) تدفق الكوليسترول من الخلايا الكبدية إلى البروتين الشحمي خارج الخلية A1 وينقل الكوليسترول داخل أغشية الخلايا. علاوة على ذلك، فإنه يولد جزيئات البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL). HDL يحمي من تصلب الشرايين وأمراض القلب والأوعية الدموية. نظهر أن زيادة تنظيم التعبير الجيني ABCA1 ووظيفة تدفق الكوليسترول في خلايا ورم الكبد Huh7.5، باستخدام ناهض مستقبلات الكبد X (LXR) GW3965، يضعف عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي ويقلل من مستويات الفيروس المنتج. أدى تحفيز ABCA1 إلى تثبيط دخول خلايا فيروس التهاب الكبد الوبائي، مما أدى إلى اندماج الخلايا المضيفة للفيروس، ولكن لم يكن له أي تأثير على ارتباط الفيروس أو تكراره أو تجميعه/إفرازه. لم يؤثر على العدوى أو خصائص جزيئات الفيروس المنتجة. أدى إسكات جين ABCA1 وتقليل وظيفة تدفق الكوليسترول المحددة إلى مواجهة التأثير المثبط لـ GW3965 على عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي، مما يوفر دليلاً على الدور الرئيسي لـ ABCA1 في هذه العملية. يرتبط ضعف دخول الخلايا الفيروسية بإعادة تنظيم المجالات الدقيقة للأغشية الغنية بالكوليسترول (الطوافات الدهنية). يمكن عكس التأثير المثبط عن طريق إمداد الكوليسترول الخارجي، مما يشير إلى أن تقييد عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي كان ناتجًا عن تغيرات في محتوى/توزيع الكوليسترول في مناطق الغشاء الضرورية لدمج الخلايا الفيروسية. أدى تحفيز تعبير ABCA1 بواسطة GW3965 إلى تثبيط عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي لكل من خلايا الكبد الأولية البشرية وشرائح الكبد البشرية المعزولة. تكشف هذه الدراسة أن التحفيز الدوائي لمسار تدفق الكوليسترول المعتمد على ABCA1 يعطل توازن الكوليسترول في الغشاء، مما يؤدي إلى تثبيط اندماج الخلايا الفيروسية وبالتالي دخول خلايا HCV. لذلك إلى جانب الأدوار المفيدة الأخرى، قد يمثل ABCA1 هدفًا محتملاً لعلاج فيروس التهاب الكبد الوبائي.

Translated Description (French)

Le virus de l'hépatite C (VHC) établit l'infection en utilisant les voies du métabolisme des lipides de l'hôte qui sont donc considérées comme des cibles potentielles pour les stratégies indirectes de lutte contre le VHC. Le VHC pénètre dans la cellule via l'endocytose dépendante de la clathrine, interagissant avec plusieurs récepteurs, et la fusion des cellules virales, qui dépend du pH acide et de l'intégrité des domaines riches en cholestérol de la membrane hépatocytaire. Le transporteur de cassette de liaison à l'ATP A1 (ABCA1) assure la médiation de l'efflux de cholestérol des hépatocytes vers l'apolipoprotéine A1 extracellulaire et déplace le cholestérol à l'intérieur des membranes cellulaires. De plus, il génère des particules de lipoprotéines de haute densité (HDL). Le HDL protège contre l'artériosclérose et les maladies cardiovasculaires. Nous montrons que la régulation positive de l'expression du gène ABCA1 et de sa fonction d'efflux de cholestérol dans les cellules d'hépatome Huh7.5, à l'aide de l'agoniste du récepteur X du foie (LXR) GW3965, altère l'infection par le VHC et diminue les niveaux de virus produits. La stimulation ABCA1 a inhibé l'entrée des cellules du VHC, agissant sur la fusion virus-cellule hôte, mais n'a eu aucun impact sur la fixation, la réplication ou l'assemblage/sécrétion du virus. Il n'a pas affecté l'infectiosité ou les propriétés des particules virales produites. Le silence du gène ABCA1 et la réduction de la fonction d'efflux spécifique du cholestérol ont neutralisé l'effet inhibiteur du GW3965 sur l'infection par le VHC, fournissant des preuves d'un rôle clé d'ABCA1 dans ce processus. Une altération de l'entrée des cellules virales est corrélée à la réorganisation des microdomaines membranaires riches en cholestérol (radeaux lipidiques). L'effet inhibiteur pourrait être inversé par un apport de cholestérol exogène, indiquant que la restriction de l'infection par le VHC était induite par des changements de la teneur/distribution du cholestérol dans les régions membranaires essentielles à la fusion des cellules virales. La stimulation de l'expression d'ABCA1 par GW3965 a inhibé l'infection par le VHC à la fois des hépatocytes primaires humains et des tranches de foie humain isolées. Cette étude révèle que la stimulation pharmacologique de la voie d'efflux de cholestérol ABCA1-dépendante perturbe l'homéostasie du cholestérol membranaire, conduisant à l'inhibition de la fusion des cellules virales et donc de l'entrée des cellules VHC. Par conséquent, outre d'autres rôles bénéfiques, ABCA1 pourrait représenter une cible potentielle pour le traitement du VHC.

Translated Description (Spanish)

El virus de la hepatitis C (VHC) establece la infección utilizando las vías del metabolismo de los lípidos del huésped que, por lo tanto, se consideran objetivos potenciales para las estrategias indirectas contra el VHC. El VHC entra en la célula a través de la endocitosis dependiente de clatrina, interactuando con varios receptores, y la fusión virus-célula, que depende del pH ácido y la integridad de los dominios ricos en colesterol de la membrana de los hepatocitos. El transportador de casete de unión a ATP A1 (ABCA1) media el flujo de salida de colesterol de los hepatocitos a la apolipoproteína A1 extracelular y mueve el colesterol dentro de las membranas celulares. Además, genera partículas de lipoproteínas de alta densidad (HDL). El HDL protege contra la arteriosclerosis y las enfermedades cardiovasculares. Mostramos que la regulación positiva de la expresión del gen ABCA1 y su función de salida de colesterol en las células de hepatoma Huh7.5, utilizando el agonista del receptor hepático X (LXR) GW3965, afecta la infección por VHC y disminuye los niveles de virus producidos. La estimulación con ABCA1 inhibió la entrada de células del VHC, actuando sobre la fusión virus-célula huésped, pero no tuvo impacto en la unión, replicación o ensamblaje/secreción del virus. No afectó a la infectividad ni a las propiedades de las partículas víricas producidas. El silenciamiento del gen ABCA1 y la reducción de la función específica de eflujo de colesterol contrarrestaron el efecto inhibidor de GW3965 sobre la infección por VHC, proporcionando evidencia de un papel clave de ABCA1 en este proceso. La entrada alterada de virus-células se correlacionó con la reorganización de los microdominios de membrana ricos en colesterol (balsas lipídicas). El efecto inhibidor podría revertirse mediante un suministro de colesterol exógeno, lo que indica que la restricción de la infección por VHC fue inducida por cambios en el contenido/distribución de colesterol en las regiones de membrana esenciales para la fusión virus-célula. La estimulación de la expresión de ABCA1 por GW3965 inhibió la infección por VHC tanto de hepatocitos primarios humanos como de cortes de hígado humano aislados. Este estudio revela que la estimulación farmacológica de la vía de eflujo de colesterol dependiente de ABCA1 interrumpe la homeostasis del colesterol de la membrana, lo que lleva a la inhibición de la fusión virus-célula y, por lo tanto, a la entrada de células del VHC. Por lo tanto, además de otras funciones beneficiosas, ABCA1 podría representar un objetivo potencial para la terapia contra el VHC.

Files

journal.pone.0092140&type=printable.pdf

Files (3.0 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:b99e3e4f7f70603b57189d9071aa3d52
3.0 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
تنظيم ناقل كاسيت ATP - Binding A1 يمنع عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي C
Translated title (French)
La régulation à la hausse du transporteur A1 de la cassette de liaison à l'ATP inhibe l'infection par le virus de l'hépatite C
Translated title (Spanish)
La regulación positiva del transportador A1 del casete de unión a ATP inhibe la infección por el virus de la hepatitis C

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2003173923
DOI
10.1371/journal.pone.0092140

Is supplement to
https://openalex.org/W2395301097 (Other)
https://openalex.org/W2331166879 (Other)
https://openalex.org/W2301430970 (Other)
https://openalex.org/W2119133998 (Other)
https://openalex.org/W2095613717 (Other)
https://openalex.org/W2086823455 (Other)
https://openalex.org/W2020349092 (Other)
https://openalex.org/W1990488222 (Other)
https://openalex.org/W1988868274 (Other)
https://openalex.org/W1566592255 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Thailand

References

  • https://openalex.org/W144305663
  • https://openalex.org/W1591670239
  • https://openalex.org/W1860576015
  • https://openalex.org/W1877088739
  • https://openalex.org/W1964051744
  • https://openalex.org/W1967588809
  • https://openalex.org/W1967631017
  • https://openalex.org/W1968376947
  • https://openalex.org/W1968475539
  • https://openalex.org/W1978436940
  • https://openalex.org/W1980467489
  • https://openalex.org/W1986505810
  • https://openalex.org/W1992385844
  • https://openalex.org/W1993012149
  • https://openalex.org/W1993281511
  • https://openalex.org/W2000638372
  • https://openalex.org/W2003579943
  • https://openalex.org/W2007199806
  • https://openalex.org/W2008297039
  • https://openalex.org/W2011055366
  • https://openalex.org/W2015489330
  • https://openalex.org/W2022557944
  • https://openalex.org/W2023904788
  • https://openalex.org/W2036306822
  • https://openalex.org/W2038620066
  • https://openalex.org/W2043805010
  • https://openalex.org/W2044208938
  • https://openalex.org/W2045202872
  • https://openalex.org/W2047028523
  • https://openalex.org/W2048989237
  • https://openalex.org/W2051481258
  • https://openalex.org/W2057822166
  • https://openalex.org/W2057967679
  • https://openalex.org/W2059256286
  • https://openalex.org/W2059527049
  • https://openalex.org/W2059942810
  • https://openalex.org/W2065689560
  • https://openalex.org/W2070030133
  • https://openalex.org/W2074627890
  • https://openalex.org/W2075147482
  • https://openalex.org/W2078591526
  • https://openalex.org/W2078762835
  • https://openalex.org/W2083924203
  • https://openalex.org/W2088368059
  • https://openalex.org/W2090495719
  • https://openalex.org/W2093296161
  • https://openalex.org/W2094733152
  • https://openalex.org/W2097087191
  • https://openalex.org/W2101177020
  • https://openalex.org/W2101272523
  • https://openalex.org/W2104713245
  • https://openalex.org/W2105220908
  • https://openalex.org/W2105291849
  • https://openalex.org/W2109894061
  • https://openalex.org/W2117901133
  • https://openalex.org/W2120303313
  • https://openalex.org/W2130336990
  • https://openalex.org/W2132017466
  • https://openalex.org/W2132186370
  • https://openalex.org/W2132804909
  • https://openalex.org/W2139860640
  • https://openalex.org/W2143639253
  • https://openalex.org/W2143963384
  • https://openalex.org/W2145943989
  • https://openalex.org/W2151902743
  • https://openalex.org/W2154698511
  • https://openalex.org/W2158819883
  • https://openalex.org/W2160174559
  • https://openalex.org/W2161818718
  • https://openalex.org/W2165006892
  • https://openalex.org/W2185919342
  • https://openalex.org/W4247418557
  • https://openalex.org/W764336259