Published October 5, 2021 | Version v1
Publication Open

Mutations of PI3K-AKT-mTOR Pathway as Predictors for Immune Cell Infiltration and Immunotherapy Efficacy in dMMR/MSI-H Gastric Adenocarcinoma

Creators

  • 1. Peking University
  • 2. Peking University Cancer Hospital

Description

Abstract Background : A significant subset of mismatch repair-deficient (dMMR)/microsatellite instability-high (MSI-H) gastric adenocarcinomas (GAC) are resistant to immune checkpoint inhibitors (ICIs), yet the underlying mechanism remains largely unknown. We sought to investigate the genomic correlates of the density of tumor-infiltrating immune cells (DTICs) and primary resistance to ICI treatment. Methods : Four independent cohorts of MSI-H GAC were included: (i) the surgery cohort (n=175) with genomic and DTIC data, (ii) the 3DMed cohort (n=32) with genomic and PD-L1 data, (iii) the Cancer Genome Atlas (TCGA) cohort (n=73) with genomic, transcriptomic, and survival data and (iv) the ICI treatment cohort (n=36) with pre-treatment genomic profile and ICI efficacy data. Results : In the dMMR/MSI-H GAC, the n umber of m utated genes in the P I3K-AKT-mTOR pathway (NMP) was positively correlated with tumor mutational burden (P<0.001) and sensitivity to PI3K-AKT-mTOR inhibitors, and negatively correlated with CD3 + (P<0.001), CD4 + (P=0.065), CD8 + (P=0.004), and FOXP3 + cells (P=0.033) in the central-tumor rather than invasive-margin area, and the transcription of immune-related genes. Compared to the NMP-low (NMP=0/1) patients, the NMP-high (NMP≥2) patients exhibited a poorer objective response rate (29.4% vs. 85.7%, P<0.001), progression-free survival (HR=3.40, P=0.019), and overall survival (HR=3.59, P=0.048) upon ICI treatment. Conclusion : Higher NMP was identified as a potential predictor of lower DTICs and primary resistance to ICIs in the dMMR/MSI-H GAC. Our results highlight the possibility of using mutational data to estimate DTICs and administering the PI3K-AKT-mTOR inhibitor as an immunotherapeutic adjuvant in NMP-high subpopulation to overcome the resistance to ICIs.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

خلفية الملخص: مجموعة فرعية كبيرة من الأورام السرطانية الغدية المعدية (GAC) التي تعاني من نقص في إصلاح عدم التطابق (dMMR)/عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة (MSI - H) تقاوم مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs)، ومع ذلك لا تزال الآلية الأساسية غير معروفة إلى حد كبير. سعينا إلى التحقيق في الارتباطات الجينية لكثافة الخلايا المناعية المتسللة للورم (DTICs) والمقاومة الأولية لعلاج ICI. الطرق : تم تضمين أربع مجموعات مستقلة من MSI - H GAC: (1) مجموعة الجراحة (ن=175) مع بيانات الجينوم و DTIC، (2) مجموعة 3DMed (ن=32) مع بيانات الجينوم و PD - L1، (3) مجموعة أطلس جينوم السرطان (TCGA) (ن=73) مع بيانات الجينوم والنسخ والبقاء على قيد الحياة و (4) مجموعة علاج ICI (ن=36) مع ملف تعريف الجينوم قبل العلاج وبيانات فعالية ICI. النتائج : في DMMR/MSI - H GAC، كان عدد الجينات المذكورة في مسار P I3K - AKT - MTOR (NMP) مرتبطًا بشكل إيجابي بعبء طفرة الورم (P<0.001) والحساسية لمثبطات PI3K - AKT - MTOR، ويرتبط سلبًا بـ CD3 + (P<0.001)، CD4 + (P=0.065)، CD8 + (P=0.004)، وخلايا FOXP3 + (P=0.033) في منطقة الورم المركزي بدلاً من منطقة الهامش الغازية، ونسخ الجينات المرتبطة بالمناعة. بالمقارنة مع مرضى NMP - low (NMP=0/1)، أظهر مرضى NMP - high (NMP≥2) معدل استجابة موضوعيًا أقل (29.4 ٪ مقابل 85.7 ٪، P<0.001)، والبقاء على قيد الحياة بدون تقدم (HR=3.40، P=0.019)، والبقاء على قيد الحياة بشكل عام (HR=3.59، P=0.048) عند علاج ICI. الخلاصة : تم تحديد NMP الأعلى كمؤشر محتمل لانخفاض DTICs والمقاومة الأولية لـ ICIs في DMMR/MSI - H GAC. تسلط نتائجنا الضوء على إمكانية استخدام البيانات الطفرية لتقدير DTICs وإعطاء مثبط PI3K - AKT - MTOR كمساعد علاجي مناعي في مجموعة سكانية فرعية عالية من NMP للتغلب على مقاومة ICIs.

Translated Description (French)

Résumé Contexte : Un sous-ensemble important d'adénocarcinomes gastriques à haute instabilité microsatellite (MSI-H) et à réparation déficiente en mésappariement (dMMR) sont résistants aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (ici), mais le mécanisme sous-jacent reste largement inconnu. Nous avons cherché à étudier les corrélats génomiques de la densité des cellules immunitaires infiltrant les tumeurs (DTIC) et de la résistance primaire au traitement ici. Méthodes : Quatre cohortes indépendantes de GAC MSI-H ont été incluses : (i) la cohorte chirurgicale (n=175) avec des données génomiques et DTIC, (ii) la cohorte 3DMed (n=32) avec des données génomiques et PD-L1, (iii) la cohorte Cancer Genome Atlas (TCGA) (n=73) avec des données génomiques, transcriptomiques et de survie et (iv) la cohorte de traitement ici (n=36) avec un profil génomique pré-traitement et des données d'efficacité ici. Résultats : Dans le CAG dMMR/MSI-H, le nombre n de gènes m utés dans la voie P I3K-AKT-mTOR (NMP) était positivement corrélé avec la charge mutationnelle tumorale (P<0,001) et la sensibilité aux inhibiteurs de PI3K-AKT-mTOR, et négativement corrélé avec les cellules CD3 + (P<0,001), CD4 + (P=0,065), CD8 + (P= 0,004) et FOXP3 + (P=0,033) dans la zone de la tumeur centrale plutôt que dans la zone de la marge invasive, et la transcription des gènes liés au système immunitaire. Comparativement aux patients NMP-bas (NMP=0/1), les patients NMP-haut (NMP≥2) présentaient un taux de réponse objective plus faible (29,4 % contre 85,7 %, P<0,001), une survie sans progression (HR=3,40, P=0,019) et une survie globale (HR=3,59, P=0,048) avec le traitement ici. Conclusion : Une NMP plus élevée a été identifiée comme un prédicteur potentiel des DTIC inférieurs et de la résistance primaire aux ici dans le CCG dMMR/MSI-H. Nos résultats soulignent la possibilité d'utiliser des données mutationnelles pour estimer les DTIC et d'administrer l'inhibiteur PI3K-AKT-mTOR comme adjuvant immunothérapeutique dans la sous-population NMP-haute pour surmonter la résistance aux ici.

Translated Description (Spanish)

Resumen Antecedentes : Un subconjunto significativo de adenocarcinomas gástricos (GAC) deficientes en la reparación de desajustes (dMMR)/altos en la inestabilidad de microsatélites (MSI-H) son resistentes a los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), pero el mecanismo subyacente sigue siendo en gran parte desconocido. Buscamos investigar los correlatos genómicos de la densidad de células inmunitarias infiltrantes de tumores (DTIC) y la resistencia primaria al tratamiento con ICI. Métodos : Se incluyeron cuatro cohortes independientes de MSI-H GAC: (i) la cohorte de cirugía (n=175) con datos genómicos y DTIC, (ii) la cohorte 3DMed (n=32) con datos genómicos y PD-L1, (iii) la cohorte Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) (n=73) con datos genómicos, transcriptómicos y de supervivencia y (iv) la cohorte de tratamiento ICI (n=36) con perfil genómico previo al tratamiento y datos de eficacia ICI. Resultados : En el GAC dMMR/MSI-H, el número de genes mutados en la vía P I3K-AKT-mTOR (NMP) se correlacionó positivamente con la carga mutacional tumoral (P<0.001) y la sensibilidad a los inhibidores de PI3K-AKT-mTOR, y se correlacionó negativamente con las células CD3 + (P<0.001), CD4 + (P=0.065), CD8 + (P=0.004) y FOXP3 + (P=0.033) en el tumor central en lugar del área del margen invasivo, y la transcripción de genes relacionados con el sistema inmunitario. En comparación con los pacientes con NMP baja (NMP=0/1), los pacientes con NMP alta (NMP≥2) mostraron una tasa de respuesta objetiva más baja (29,4% frente a 85,7%, P<0,001), supervivencia libre de progresión (HR=3,40, P=0,019) y supervivencia general (HR=3,59, P=0,048) tras el tratamiento con ICI. Conclusión : Se identificó un NMP más alto como un predictor potencial de DTIC más bajos y resistencia primaria a ICI en el GAC dMMR/MSI-H. Nuestros resultados destacan la posibilidad de utilizar datos mutacionales para estimar los DTIC y administrar el inhibidor PI3K-AKT-mTOR como adyuvante inmunoterapéutico en la subpoblación con NMP alto para superar la resistencia a los ICI.

Files

s12916-022-02327-y.pdf

Files (7.3 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:f9aafab7ae16ca92fc375c8e7d80049a
7.3 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
طفرات مسار PI3K - AKT - mTOR كمؤشرات لتسلل الخلايا المناعية وفعالية العلاج المناعي في سرطان المعدة الغدي dMMR/MSI - H
Translated title (French)
Mutations de la voie PI3K-AKT-mTOR en tant que prédicteurs de l'infiltration des cellules immunitaires et de l'efficacité de l'immunothérapie dans l'adénocarcinome gastrique dMMR/MSI-H
Translated title (Spanish)
Mutaciones de la vía PI3K-AKT-mTOR como predictores de la infiltración de células inmunitarias y la eficacia de la inmunoterapia en el adenocarcinoma gástrico dMMR/MSI-H

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3202131310
DOI
10.21203/rs.3.rs-929879/v1

Is supplement to
https://openalex.org/W4384207630 (Other)
https://openalex.org/W4283274326 (Other)
https://openalex.org/W3194960402 (Other)
https://openalex.org/W3118800646 (Other)
https://openalex.org/W2789032120 (Other)
https://openalex.org/W2412807156 (Other)
https://openalex.org/W2299919100 (Other)
https://openalex.org/W2097860978 (Other)
https://openalex.org/W2083560296 (Other)
https://openalex.org/W2081783593 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
China