Published November 25, 2015
| Version v1
Publication
Open
Regulatory network reconstruction reveals genes with prognostic value for chronic lymphocytic leukemia
- 1. Universidad de Los Andes
- 2. Universidad Nacional de Colombia
Description
The clinical course of chronic lymphocytic leukemia (CLL) is highly variable; some patients follow an indolent course, but others progress to a more advanced stage. The mutational status of rearranged immunoglobulin heavy chain variable (IGVH) genes in CLL is a feature that is widely recognized for dividing patients into groups that are related to their prognoses. However, the regulatory programs associated with the IGVH statuses are poorly understood, and markers that can precisely predict survival outcomes have yet to be identified.In this study, (i) we reconstructed gene regulatory networks in CLL by applying an information-theoretic approach to the expression profiles of 5 cohorts. (ii) We applied master regulator analysis (MRA) to these networks to identify transcription factors (TFs) that regulate an IGVH mutational status signature. The IGVH mutational status signature was developed by searching for differentially expressed genes between the IGVH mutational statuses in numerous CLL cohorts. (iii) To evaluate the biological implication of the inferred regulators, prognostic values were determined using time to treatment (TTT) and overall survival (OS) in two different cohorts.A robust IGVH expression signature was obtained, and various TFs emerged as regulators of the signature in most of the reconstructed networks. The TF targets expression profiles exhibited significant differences with respect to survival, which allowed the definition of a reduced profile with a high value for OS. TCF7 and its targets stood out for their roles in progression.TFs and their targets, which were obtained merely from inferred regulatory associations, have prognostic implications and reflect a regulatory context for prognosis.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
المسار السريري لابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (CLL) متغير للغاية ؛ يتبع بعض المرضى مسارًا بطيئًا، لكن البعض الآخر يتقدم إلى مرحلة أكثر تقدمًا. الحالة الطفرية لجينات متغير السلسلة الثقيلة المعاد ترتيبها للغلوبولين المناعي (IGVH) في CLL هي سمة معترف بها على نطاق واسع لتقسيم المرضى إلى مجموعات مرتبطة بتوقعاتهم. ومع ذلك، فإن البرامج التنظيمية المرتبطة بحالات IGVH غير مفهومة بشكل جيد، ولم يتم تحديد العلامات التي يمكنها التنبؤ بدقة بنتائج البقاء على قيد الحياة. في هذه الدراسة، (1) أعدنا بناء الشبكات التنظيمية الجينية في CLL من خلال تطبيق نهج نظرية المعلومات على ملفات تعريف التعبير لـ 5 مجموعات. (2) طبقنا تحليل المنظم الرئيسي (MRA) على هذه الشبكات لتحديد عوامل النسخ (TFs) التي تنظم توقيع حالة طفرة IGVH. تم تطوير توقيع حالة طفرة IGVH من خلال البحث عن الجينات المعبر عنها بشكل مختلف بين حالات طفرة IGVH في العديد من مجموعات CLL. (3) لتقييم الآثار البيولوجية للمنظمين المستدل عليهم، تم تحديد القيم التنبؤية باستخدام وقت العلاج (TTT) والبقاء الكلي (OS) في مجموعتين مختلفتين. تم الحصول على توقيع تعبير IGVH قوي، وظهرت العديد من TFs كمنظمين للتوقيع في معظم الشبكات المعاد بناؤها. أظهرت ملفات تعريف تعبير أهداف TF اختلافات كبيرة فيما يتعلق بالبقاء على قيد الحياة، مما سمح بتعريف ملف تعريف منخفض بقيمة عالية لـ OS. برزت TCF7 وأهدافها لأدوارها في التقدم. للأطر الزمنية وأهدافها، والتي تم الحصول عليها فقط من الجمعيات التنظيمية المستنبطة، آثار تنبؤية وتعكس سياقًا تنظيميًا للتنبؤ.Translated Description (French)
L'évolution clinique de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) est très variable ; certains patients suivent une évolution indolente, mais d'autres progressent vers un stade plus avancé. L'état mutationnel des gènes réarrangés de la variable de la chaîne lourde de l'immunoglobuline (IGVH) dans la LLC est une caractéristique largement reconnue pour diviser les patients en groupes qui sont liés à leurs pronostics. Cependant, les programmes de régulation associés aux statuts de l'IGVH sont mal compris, et les marqueurs qui peuvent prédire avec précision les résultats de survie n'ont pas encore été identifiés. Dans cette étude, (i) nous avons reconstruit les réseaux de régulation des gènes dans la LLC en appliquant une approche théorique de l'information aux profils d'expression de 5 cohortes. (ii) Nous avons appliqué une analyse de régulation principale (MRA) à ces réseaux pour identifier les facteurs de transcription (TF) qui régulent une signature de statut mutationnel de l'IGVH. La signature du statut mutationnel de l'IGVH a été développée en recherchant des gènes exprimés de manière différentielle entre les statuts mutationnels de l'IGVH dans de nombreuses cohortes de LLC. (iii) Pour évaluer l'implication biologique des régulateurs inférés, les valeurs pronostiques ont été déterminées en utilisant le temps de traitement (TTT) et la survie globale (OS) dans deux cohortes différentes. Une signature d'expression robuste de l'IGVH a été obtenue et divers TF ont émergé comme régulateurs de la signature dans la plupart des réseaux reconstruits. Les profils d'expression des cibles TF présentaient des différences significatives en ce qui concerne la survie, ce qui a permis de définir un profil réduit avec une valeur élevée pour la SG. TCF7 et ses cibles se sont distinguées par leurs rôles dans la progression. Les TCF et leurs cibles, qui ont été obtenues simplement à partir d'associations réglementaires inférées, ont des implications pronostiques et reflètent un contexte réglementaire pour le pronostic.Translated Description (Spanish)
El curso clínico de la leucemia linfocítica crónica (LLC) es muy variable; algunos pacientes siguen un curso lento, pero otros progresan a una etapa más avanzada. El estado mutacional de los genes variables de cadena pesada de inmunoglobulina (IGVH) reordenados en la LLC es una característica ampliamente reconocida para dividir a los pacientes en grupos que están relacionados con sus pronósticos. Sin embargo, los programas reguladores asociados con los estados de IGVH son poco conocidos y aún no se han identificado marcadores que puedan predecir con precisión los resultados de supervivencia. En este estudio, (i) reconstruimos las redes reguladoras de genes en CLL aplicando un enfoque teórico de la información a los perfiles de expresión de 5 cohortes. (ii) Aplicamos el análisis del regulador maestro (MRA) a estas redes para identificar los factores de transcripción (TF) que regulan una firma de estado mutacional de IGVH. La firma de estado mutacional de IGVH se desarrolló mediante la búsqueda de genes expresados diferencialmente entre los estados mutacionales de IGVH en numerosas cohortes de LLC. (iii) Para evaluar la implicación biológica de los reguladores inferidos, los valores de pronóstico se determinaron utilizando el tiempo hasta el tratamiento (TTT) y la supervivencia general (OS) en dos cohortes diferentes. Se obtuvo una firma de expresión de IGVH robusta y surgieron varios TF como reguladores de la firma en la mayoría de las redes reconstruidas. Los perfiles de expresión de las dianas del FT mostraron diferencias significativas con respecto a la supervivencia, lo que permitió la definición de un perfil reducido con un valor alto para la SG. TCF7 y sus dianas se destacaron por su papel en la progresión. Los TF y sus dianas, que se obtuvieron meramente de asociaciones reguladoras inferidas, tienen implicaciones pronósticas y reflejan un contexto regulatorio para el pronóstico.Files
s12864-015-2189-6.pdf
Files
(1.3 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:1bdcf7a11855ae9d038e5be46202da5a
|
1.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- إعادة بناء الشبكة التنظيمية تكشف عن جينات ذات قيمة تنبؤية لابيضاض الدم الليمفاوي المزمن
- Translated title (French)
- La reconstruction du réseau de régulation révèle des gènes ayant une valeur pronostique pour la leucémie lymphoïde chronique
- Translated title (Spanish)
- La reconstrucción de la red reguladora revela genes con valor pronóstico para la leucemia linfocítica crónica
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2174255028
- DOI
- 10.1186/s12864-015-2189-6
References
- https://openalex.org/W1243376384
- https://openalex.org/W1429374962
- https://openalex.org/W1782183425
- https://openalex.org/W1939196680
- https://openalex.org/W1964591425
- https://openalex.org/W1976366028
- https://openalex.org/W1980836971
- https://openalex.org/W1985308729
- https://openalex.org/W1998852400
- https://openalex.org/W2006410094
- https://openalex.org/W2007951468
- https://openalex.org/W2008458159
- https://openalex.org/W2015180984
- https://openalex.org/W2019864592
- https://openalex.org/W2022054497
- https://openalex.org/W2022397091
- https://openalex.org/W2023192965
- https://openalex.org/W2024629612
- https://openalex.org/W2025194835
- https://openalex.org/W2037796411
- https://openalex.org/W2040009421
- https://openalex.org/W2041693368
- https://openalex.org/W2043904301
- https://openalex.org/W2048674295
- https://openalex.org/W2049590903
- https://openalex.org/W2053084152
- https://openalex.org/W2053935824
- https://openalex.org/W2056939983
- https://openalex.org/W2070991274
- https://openalex.org/W2072742584
- https://openalex.org/W2073755222
- https://openalex.org/W2075363903
- https://openalex.org/W2099348990
- https://openalex.org/W2104235597
- https://openalex.org/W2104488717
- https://openalex.org/W2105031411
- https://openalex.org/W2107615815
- https://openalex.org/W2111609050
- https://openalex.org/W2117811108
- https://openalex.org/W2118069309
- https://openalex.org/W2120532570
- https://openalex.org/W2122598723
- https://openalex.org/W2127068117
- https://openalex.org/W2127550459
- https://openalex.org/W2128361433
- https://openalex.org/W2133339616
- https://openalex.org/W2133971386
- https://openalex.org/W2139655181
- https://openalex.org/W2142160913
- https://openalex.org/W2142663409
- https://openalex.org/W2145842706
- https://openalex.org/W2147246240
- https://openalex.org/W2149303105
- https://openalex.org/W2152233632
- https://openalex.org/W2153109789
- https://openalex.org/W2156384838
- https://openalex.org/W2157132621
- https://openalex.org/W2158940923
- https://openalex.org/W2161409973
- https://openalex.org/W2164683872
- https://openalex.org/W2166648952
- https://openalex.org/W2318933236
- https://openalex.org/W2582743722
- https://openalex.org/W3104583603
- https://openalex.org/W3144619878