Published March 18, 2021 | Version v1
Publication Open

A New PqsR Inverse Agonist Potentiates Tobramycin Efficacy to Eradicate <i>Pseudomonas aeruginosa</i> Biofilms

Creators

  • 1. Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland
  • 2. Helmholtz Centre for Infection Research
  • 3. German Center for Infection Research
  • 4. Saarland University
  • 5. University of Washington
  • 6. National Research Centre
  • 7. GAIKER Technology Centre
  • 8. Leibniz-Institute for New Materials

Description

Abstract Pseudomonas aeruginosa (PA) infections can be notoriously difficult to treat and are often accompanied by the development of antimicrobial resistance (AMR). Quorum sensing inhibitors (QSI) acting on PqsR (MvfR) – a crucial transcriptional regulator serving major functions in PA virulence – can enhance antibiotic efficacy and eventually prevent the AMR. An integrated drug discovery campaign including design, medicinal chemistry‐driven hit‐to‐lead optimization and in‐depth biological profiling of a new QSI generation is reported. The QSI possess excellent activity in inhibiting pyocyanin production and PqsR reporter‐gene with IC 50 values as low as 200 and 11 × 10 −9 m , respectively. Drug metabolism and pharmacokinetics (DMPK) as well as safety pharmacology studies especially highlight the promising translational properties of the lead QSI for pulmonary applications. Moreover, target engagement of the lead QSI is shown in a PA mucoid lung infection mouse model. Beyond that, a significant synergistic effect of a QSI‐tobramycin (Tob) combination against PA biofilms using a tailor‐made squalene‐derived nanoparticle (NP) formulation, which enhance the minimum biofilm eradicating concentration (MBEC) of Tob more than 32‐fold is demonstrated. The novel lead QSI and the accompanying NP formulation highlight the potential of adjunctive pathoblocker‐mediated therapy against PA infections opening up avenues for preclinical development.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

يمكن أن تكون عدوى الزائفة الزنجارية (PA) التجريدية صعبة العلاج وغالبًا ما تكون مصحوبة بتطور مقاومة مضادات الميكروبات (AMR). يمكن لمثبطات استشعار النصاب (QSI) التي تعمل على PqsR (MvfR) – وهو منظم نسخ حاسم يخدم وظائف رئيسية في فوعة PA – أن تعزز فعالية المضادات الحيوية وتمنع في النهاية AMR. تم الإبلاغ عن حملة متكاملة لاكتشاف الأدوية بما في ذلك التصميم، وتحسين الكيمياء الطبية من الضرب إلى الرصاص، والتنميط البيولوجي المتعمق لجيل جديد من QSI. يمتلك QSI نشاطًا ممتازًا في تثبيط إنتاج البيوسيانين ومراسل PqsR بقيم IC 50 منخفضة تصل إلى 200 و 11 × 10 -9 م ، على التوالي. يسلط التمثيل الغذائي للأدوية والحرائك الدوائية (DMPK) وكذلك دراسات علم الصيدلة للسلامة الضوء بشكل خاص على الخصائص الانتقالية الواعدة لـ QSI للرصاص للتطبيقات الرئوية. علاوة على ذلك، يتم عرض المشاركة المستهدفة لـ QSI للرصاص في نموذج فأرة عدوى الرئة المخاطية PA. علاوة على ذلك، يتم توضيح تأثير تآزري كبير لمزيج QSI- Tobramycin (TOB) ضد الأغشية الحيوية PA باستخدام تركيبة الجسيمات النانوية المستمدة من السكوالين (NP) المصممة خصيصًا، والتي تعزز الحد الأدنى من تركيز استئصال الأغشية الحيوية (MBEC) لـ TOP أكثر من 32 أضعاف. تسلط QSI الرائدة الجديدة وصيغة NP المصاحبة الضوء على إمكانات العلاج بوساطة حاصرات الأمراض المساعدة ضد عدوى PA التي تفتح طرقًا للتطور قبل السريري.

Translated Description (French)

Résumé Les infections à Pseudomonas aeruginosa (PA) peuvent être notoirement difficiles à traiter et s'accompagnent souvent du développement d'une résistance aux antimicrobiens (RAM). Les inhibiteurs de détection de quorum (QSI) agissant sur la PqsR (MvfR) – un régulateur transcriptionnel crucial jouant un rôle majeur dans la virulence de l'AP – peuvent améliorer l'efficacité des antibiotiques et éventuellement prévenir la RAM. Une campagne intégrée de découverte de médicaments, comprenant la conception, l'optimisation des résultatsde la chimie médicinale et le profilage biologique approfondi d'une nouvelle génération de QSI, est signalée. Les QSI possèdent une excellente activité dans l'inhibition de la production de pyocyanine et du gène rapporteur PqsR avec des valeurs d'IC 50 aussi faibles que 200 et 11 × 10 −9 m , respectivement. Le métabolisme et la pharmacocinétique des médicaments (DMPK) ainsi que les études de pharmacologie de sécurité mettent particulièrement en évidence les propriétés translationnelles prometteuses du QSI principal pour les applications pulmonaires. De plus, l'engagement cible du QSI principal est montré dans un modèle murin d'infection pulmonaire mucoïde PA. Au-delà de cela, un effet synergique significatif d'une combinaison QSI‐tobramycine (Tob) contre les biofilms PA en utilisant une formulation de nanoparticules dérivées du squalène (NP) sur mesure, qui augmente la concentration minimale d'éradication du biofilm (MBEC) de Tob de plus de 32 fois est démontré. Le nouveau QSI principal et la formulation NP qui l'accompagne mettent en évidence le potentiel du traitement adjuvant à médiation par des pathobloquants contre les infections par l'AP, ouvrant la voie au développement préclinique.

Translated Description (Spanish)

Resumen Las infecciones por Pseudomonas aeruginosa (PA) pueden ser notoriamente difíciles de tratar y a menudo se acompañan del desarrollo de resistencia antimicrobiana (AMR). Los inhibidores de la detección de quórum (QSI) que actúan sobre PqsR (MvfR), un regulador transcripcional crucial que cumple funciones importantes en la virulencia de la PA, pueden mejorar la eficacia de los antibióticos y, finalmente, prevenir la AMR. Se informa de una campaña integrada de descubrimiento de fármacos que incluye el diseño, la optimización de impacto a plomo impulsada por la química medicinal y la elaboración de perfiles biológicos en profundidad de una nueva generación de QSI. El QSI posee una excelente actividad para inhibir la producción de piocianinas y el gen indicador PqsR con valores de IC 50 tan bajos como 200 y 11 × 10 −9 m , respectivamente. El metabolismo y la farmacocinética de los fármacos (DMPK), así como los estudios de farmacología de seguridad, destacan especialmente las prometedoras propiedades traslacionales de la QSI principal para aplicaciones pulmonares. Además, el compromiso objetivo de la QSI principal se muestra en un modelo de ratón con infección pulmonar mucoide PA. Más allá de eso, se demuestra un efecto sinérgico significativo de una combinación de QSI-tobramicina (Tob) contra biopelículas de PA utilizando una formulación de nanopartículas derivadas de escualeno (NP) hecha a medida, que mejora la concentración mínima de erradicación de biopelícula (MBEC) de Tob más de 32 veces. La novedosa QSI principal y la formulación de NP que la acompaña destacan el potencial de la terapia adyuvante mediadapor bloqueadores de patógenos contra las infecciones por AP, lo que abre vías para el desarrollo preclínico.

Files

Advanced%20Science%20-%202021%20-%20Sch%20tz%20-%20A%20New%20PqsR%20Inverse%20Agonist%20Potentiates%20Tobramycin%20Efficacy%20to%20Eradicate%20Pseudomonas.pdf.pdf

Files (3.0 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:d48ef1cf678a219f29dac779031f7450
3.0 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يحفز ناهض PqsR العكسي الجديد فعالية التوبراميسين للقضاء على الأغشية الحيوية <i>الزائفة الزنجارية</i>
Translated title (French)
Un nouvel agoniste inverse de PqsR potentialise l'efficacité de la Tobramycine pour éradiquer les biofilms de <i>Pseudomonas aeruginosa</i>
Translated title (Spanish)
Un nuevo agonista inverso de PqsR potencia la eficacia de la tobramicina para erradicar las biopelículas de <i>Pseudomonas aeruginosa</i>

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3139139445
DOI
10.1002/advs.202004369

Is supplement to
https://openalex.org/W4210894823 (Other)
https://openalex.org/W3196946933 (Other)
https://openalex.org/W3017379492 (Other)
https://openalex.org/W2997230984 (Other)
https://openalex.org/W2942672939 (Other)
https://openalex.org/W2792998408 (Other)
https://openalex.org/W2381115305 (Other)
https://openalex.org/W2134459918 (Other)
https://openalex.org/W2030459802 (Other)
https://openalex.org/W2016497778 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Egypt

References

  • https://openalex.org/W1554950161
  • https://openalex.org/W1663154925
  • https://openalex.org/W1973843350
  • https://openalex.org/W1984693521
  • https://openalex.org/W1998614168
  • https://openalex.org/W2011024089
  • https://openalex.org/W2016468432
  • https://openalex.org/W2023858974
  • https://openalex.org/W2040826404
  • https://openalex.org/W2050895944
  • https://openalex.org/W2064612941
  • https://openalex.org/W2064858146
  • https://openalex.org/W2077665732
  • https://openalex.org/W2079228339
  • https://openalex.org/W2091463760
  • https://openalex.org/W2101449590
  • https://openalex.org/W2104493016
  • https://openalex.org/W2112694597
  • https://openalex.org/W2114562795
  • https://openalex.org/W2118154035
  • https://openalex.org/W2134999596
  • https://openalex.org/W2151923418
  • https://openalex.org/W2155552706
  • https://openalex.org/W2270867011
  • https://openalex.org/W2291776655
  • https://openalex.org/W2296102773
  • https://openalex.org/W2298066656
  • https://openalex.org/W2341594946
  • https://openalex.org/W2464417828
  • https://openalex.org/W2482135002
  • https://openalex.org/W2531541595
  • https://openalex.org/W2533537949
  • https://openalex.org/W2550514972
  • https://openalex.org/W2550993279
  • https://openalex.org/W2611242080
  • https://openalex.org/W2613613983
  • https://openalex.org/W2738796302
  • https://openalex.org/W2756278614
  • https://openalex.org/W2790516073
  • https://openalex.org/W2804143592
  • https://openalex.org/W2897208842
  • https://openalex.org/W2909123938
  • https://openalex.org/W2909759607
  • https://openalex.org/W2947765278
  • https://openalex.org/W2971410519
  • https://openalex.org/W2978217661
  • https://openalex.org/W2980329332
  • https://openalex.org/W2986224571
  • https://openalex.org/W3014633359
  • https://openalex.org/W3022975323
  • https://openalex.org/W3044054438
  • https://openalex.org/W3090146349
  • https://openalex.org/W3139139445