Published February 3, 2023 | Version v1
Publication Open

CD24+CD44+CD54+EpCAM+ gastric cancer stem cells predict tumor progression and metastasis: clinical and experimental evidence

Creators

  • 1. Universidad Nacional Autónoma de México
  • 2. Instituto Nacional de Cancerología

Description

Gastric cancer (GC) is a leading cause of cancer-related deaths worldwide. Specific and thorough identification of cancer cell subsets with higher tumorigenicity and chemoresistance, such as cancer stem cells (CSCs), could lead to the development of new and promising therapeutic targets. For better CSC identification, a complete or extended surface marker phenotype is needed to provide increased specificity for new cell targeting approaches. Our goal is to identify and characterize a putative extended phenotype for CSCs derived from patients with GC before treatment, as well as to evaluate its clinical value. In addition, we aim to ensure that cells with this phenotype have stemness and self-renewal capabilities.This is a cohort study including 127 treatment-naïve patients with GC who attended the Instituto Nacional de Cancerología. Multiparametric flow cytometry analysis was performed to determine the extended phenotype of cells derived from gastric biopsies. The tumorigenic capability of cells identified in patients was assessed in a zebrafish model.CD24+CD44+CD54+EpCAM+ cells were present in all treatment-naïve patients included, with a median abundance of 1.16% (0.57-1.89%). The percentage of CD24+CD44+CD54+EpCAM+ cells was categorized as high or low using 1.19% as the cutoff for the CD24+CD44+CD54+EpCAM+ cell subset. Additionally, a higher TNM stage correlated with a higher percentage of CD24+CD44+CD54+EpCAM+ cells (Rho coefficient 0.369; p < 0.0001). We also demonstrated that a higher percentage of CD24+CD44+CD54+EpCAM+ cells was positively associated with metastasis. The metastatic potential of these cells was confirmed in a zebrafish model. Ultimately, under our conditions, we conclude that CD24+CD44+CD54+EpCAM+ cells are true gastric cancer stem cells (GCSCs).The CD24+CD44+CD54+EpCAM+ cells present in tissue samples from patients are true GCSCs. This extended phenotype results in better and more specific characterization of these highly tumorigenic cells. The relative quantification of CD24+CD44+CD54+EpCAM+ cells has potential clinical value, as these cells are associated with metastatic disease, making their presence an additional prognostic marker and possibly a target for the design of new antineoplastic treatments in the era of precision oncology. Overall, the extended CD24+CD44+CD54+EpCAM+ phenotype of GCSCs could support their isolation for the study of their stemness mechanisms, leading to the identification of better molecular targets for the development of both new therapeutic approaches such as oncoimmunotherapy and new diagnostic and clinical prognostic strategies for GC.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

سرطان المعدة (GC) هو السبب الرئيسي للوفيات المرتبطة بالسرطان في جميع أنحاء العالم. يمكن أن يؤدي التحديد المحدد والشامل للمجموعات الفرعية للخلايا السرطانية ذات التوليد العالي للأورام والمقاومة الكيميائية، مثل الخلايا الجذعية السرطانية (CSCS)، إلى تطوير أهداف علاجية جديدة وواعدة. لتحديد CSC بشكل أفضل، هناك حاجة إلى نمط ظاهري كامل أو موسع للعلامة السطحية لتوفير خصوصية متزايدة لنهج استهداف الخلايا الجديدة. هدفنا هو تحديد وتوصيف النمط الظاهري الممتد المفترض لـ CSCs المستمدة من المرضى الذين يعانون من GC قبل العلاج، وكذلك لتقييم قيمته السريرية. بالإضافة إلى ذلك، نهدف إلى التأكد من أن الخلايا التي تحتوي على هذا النمط الظاهري تتمتع بقدرات جذعية وتجديد ذاتي. هذه دراسة جماعية تشمل 127 مريضًا ساذجًا بالعلاج مع GC الذين حضروا المعهد الوطني للسرطان. تم إجراء تحليل قياس التدفق الخلوي متعدد المتغيرات لتحديد النمط الظاهري الممتد للخلايا المشتقة من خزعات المعدة. تم تقييم القدرة الورمية للخلايا التي تم تحديدها في المرضى في نموذج الزرد. كانت خلايا CD24 + CD44 + CD54 + EpCAM + موجودة في جميع المرضى السذج المشمولين بالعلاج، بمتوسط وفرة 1.16 ٪ (0.57-1.89 ٪). تم تصنيف النسبة المئوية لخلايا CD24+CD44+ CD54 + EpCAM+ على أنها عالية أو منخفضة باستخدام 1.19 ٪ كقطع لمجموعة الخلايا الفرعية CD24+CD44+CD54+ EpCAM+. بالإضافة إلى ذلك، ترتبط مرحلة TNM الأعلى بنسبة أعلى من خلايا CD24+CD44+ CD54 +EpCAM+ (معامل Rho 0.369 ؛ p < 0.0001). أظهرنا أيضًا أن نسبة أعلى من خلايا CD24+CD44+CD54+EpCAM+ كانت مرتبطة بشكل إيجابي بالنقائل. تم تأكيد الإمكانات النقيلية لهذه الخلايا في نموذج أسماك الزرد. في النهاية، في ظل ظروفنا، نستنتج أن خلايا CD24 + CD44 + CD54 +EpCAM+ هي خلايا جذعية حقيقية لسرطان المعدة (GCSCs). خلايا CD24+CD44+CD54+EpCAM+ الموجودة في عينات الأنسجة من المرضى هي خلايا GCSCs حقيقية. ينتج عن هذا النمط الظاهري الممتد توصيف أفضل وأكثر تحديدًا لهذه الخلايا شديدة التولد للورم. إن التقدير الكمي النسبي لخلايا CD24+CD44+ CD54 + EpCAM+ له قيمة سريرية محتملة، حيث ترتبط هذه الخلايا بمرض نقيلي، مما يجعل وجودها علامة تنبؤية إضافية وربما هدفًا لتصميم علاجات جديدة مضادة للأورام في عصر علم الأورام الدقيق. بشكل عام، يمكن أن يدعم النمط الظاهري الممتد CD24 + CD44 + CD54 + EpCAM+ من GCSCs عزلها لدراسة آليات الجذعية الخاصة بها، مما يؤدي إلى تحديد أهداف جزيئية أفضل لتطوير مناهج علاجية جديدة مثل العلاج المناعي واستراتيجيات تشخيصية وسريرية جديدة لـ GC.

Translated Description (French)

Le cancer gastrique (CG) est l'une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde. L'identification spécifique et approfondie de sous-ensembles de cellules cancéreuses présentant une tumorigénicité et une chimiorésistance plus élevées, telles que les cellules souches cancéreuses (CSC), pourrait conduire au développement de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses. Pour une meilleure identification du CSC, un phénotype de marqueur de surface complet ou étendu est nécessaire pour fournir une spécificité accrue aux nouvelles approches de ciblage cellulaire. Notre objectif est d'identifier et de caractériser un phénotype étendu putatif pour les CSC dérivés de patients atteints de GC avant traitement, ainsi que d'évaluer sa valeur clinique. En outre, nous visons à nous assurer que les cellules avec ce phénotype ont des capacités de souche et d'auto-renouvellement. Il s'agit d'une étude de cohorte incluant 127 patients naïfs de traitement avec GC qui ont fréquenté l'Instituto Nacional de Cancerología. Une analyse par cytométrie de flux multiparamétrique a été réalisée pour déterminer le phénotype étendu des cellules dérivées de biopsies gastriques. La capacité tumorigène des cellules identifiées chez les patients a été évaluée dans un modèle de poisson zèbre. Les cellules CD24+CD44+CD54+EpCAM+ étaient présentes chez tous les patients naïfs de traitement inclus, avec une abondance médiane de 1,16 % (0,57-1,89 %). Le pourcentage de cellules CD24+CD44+CD54+EpCAM+ a été classé comme élevé ou faible en utilisant 1,19 % comme seuil pour le sous-ensemble de cellules CD24+CD44 + CD54 + EpCAM+. De plus, un stade TNM plus élevé était corrélé à un pourcentage plus élevé de cellules CD24+CD44 + CD54 + EpCAM+ (coefficient Rho 0,369 ; p < 0,0001). Nous avons également démontré qu'un pourcentage plus élevé de cellules CD24+CD44 + CD54 + EpCAM+ était associé positivement aux métastases. Le potentiel métastatique de ces cellules a été confirmé dans un modèle de poisson zèbre. En fin de compte, dans nos conditions, nous concluons que les cellules CD24+CD44 + CD54 + EpCAM+ sont de véritables cellules souches du cancer gastrique (GCSC). Les cellules CD24+CD44+CD54+EpCAM+ présentes dans les échantillons de tissus des patients sont de véritables GCSC. Ce phénotype étendu permet une caractérisation meilleure et plus spécifique de ces cellules hautement tumorigènes. La quantification relative des cellules CD24+CD44+CD54+EpCAM+ a une valeur clinique potentielle, car ces cellules sont associées à une maladie métastatique, faisant de leur présence un marqueur pronostique supplémentaire et éventuellement une cible pour la conception de nouveaux traitements antinéoplasiques à l'ère de l'oncologie de précision. Dans l'ensemble, le phénotype étendu CD24+CD44 + CD54 + EpCAM+ des GCSC pourrait soutenir leur isolement pour l'étude de leurs mécanismes de stemness, conduisant à l'identification de meilleures cibles moléculaires pour le développement à la fois de nouvelles approches thérapeutiques telles que l'oncoimmunothérapie et de nouvelles stratégies de diagnostic et de pronostic clinique pour la GC.

Translated Description (Spanish)

El cáncer gástrico (CG) es una de las principales causas de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo. La identificación específica y exhaustiva de subconjuntos de células cancerosas con mayor tumorigenicidad y quimiorresistencia, como las células madre cancerosas (CSC), podría conducir al desarrollo de nuevas y prometedoras dianas terapéuticas. Para una mejor identificación de CSC, se necesita un fenotipo de marcador de superficie completo o extendido para proporcionar una mayor especificidad para los nuevos enfoques de direccionamiento celular. Nuestro objetivo es identificar y caracterizar un supuesto fenotipo extendido para las CSC derivadas de pacientes con GC antes del tratamiento, así como evaluar su valor clínico. Además, nuestro objetivo es garantizar que las células con este fenotipo tengan tallo y capacidades de autorrenovación. Este es un estudio de cohorte que incluye a 127 pacientes con GC sin tratamiento previo que asistieron al Instituto Nacional de Cancerología. Se realizó un análisis de citometría de flujo multiparamétrico para determinar el fenotipo extendido de las células derivadas de biopsias gástricas. La capacidad tumorigénica de las células identificadas en los pacientes se evaluó en un modelo de pez cebra. Las células CD24 + CD44 + CD54 + EpCAM + estaban presentes en todos los pacientes sin tratamiento previo incluidos, con una abundancia media de 1.16% (0.57-1.89%). El porcentaje de células CD24+CD44+CD54+EpCAM+ se clasificó como alto o bajo utilizando 1.19% como punto de corte para el subconjunto de células CD24+CD44 + CD54 + EpCAM+. Además, una etapa TNM más alta se correlacionó con un mayor porcentaje de células CD24+CD44 + CD54 + EpCAM+ (coeficiente Rho 0,369; p < 0,0001). También demostramos que un mayor porcentaje de células CD24+CD44+CD54+EpCAM+ se asoció positivamente con metástasis. El potencial metastásico de estas células se confirmó en un modelo de pez cebra. En última instancia, en nuestras condiciones, concluimos que las células CD24+CD44 + CD54 + EpCAM+ son verdaderas células madre de cáncer gástrico (GCSC). Las células CD24+CD44 + CD54 + EpCAM+ presentes en muestras de tejido de pacientes son verdaderas GCSC. Este fenotipo extendido da como resultado una caracterización mejor y más específica de estas células altamente tumorigénicas. La cuantificación relativa de las células CD24+CD44+CD54+EpCAM+ tiene un valor clínico potencial, ya que estas células están asociadas con la enfermedad metastásica, lo que hace que su presencia sea un marcador pronóstico adicional y posiblemente un objetivo para el diseño de nuevos tratamientos antineoplásicos en la era de la oncología de precisión. En general, el fenotipo extendido CD24+CD44 + CD54 + EpCAM+ de las GCSC podría apoyar su aislamiento para el estudio de sus mecanismos de tallo, lo que llevaría a la identificación de mejores dianas moleculares para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos como la oncoinmunoterapia y nuevas estrategias de diagnóstico y pronóstico clínico para GC.

Files

s13287-023-03241-7.pdf

Files (3.3 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:008e0bb386876a6122deee65d4e81724
3.3 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
تتنبأ الخلايا الجذعية لسرطان المعدة CD24+ CD44 + CD54 + EpCAM+ بتطور الورم والانبثاث: الأدلة السريرية والتجريبية
Translated title (French)
CD24+CD44+CD54+EpCAM+ cellules souches du cancer gastrique prédisent la progression tumorale et les métastases : preuves cliniques et expérimentales
Translated title (Spanish)
CD24+CD44+CD54+EpCAM+ Las células madre del cáncer gástrico predicen la progresión tumoral y la metástasis: evidencia clínica y experimental

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4319079004
DOI
10.1186/s13287-023-03241-7

Is supplement to
https://openalex.org/W4387523696 (Other)
https://openalex.org/W4379285651 (Other)
https://openalex.org/W4253059881 (Other)
https://openalex.org/W3007844244 (Other)
https://openalex.org/W2357791003 (Other)
https://openalex.org/W2253401643 (Other)
https://openalex.org/W2105916911 (Other)
https://openalex.org/W2098624599 (Other)
https://openalex.org/W1994718022 (Other)
https://openalex.org/W1854105605 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Mexico

References

  • https://openalex.org/W1609652570
  • https://openalex.org/W1686452734
  • https://openalex.org/W1964903539
  • https://openalex.org/W1973148453
  • https://openalex.org/W1997280228
  • https://openalex.org/W2003007609
  • https://openalex.org/W2005047548
  • https://openalex.org/W2023427658
  • https://openalex.org/W2025859299
  • https://openalex.org/W2030847614
  • https://openalex.org/W2038948325
  • https://openalex.org/W2048233457
  • https://openalex.org/W2058835678
  • https://openalex.org/W2072483864
  • https://openalex.org/W2079777624
  • https://openalex.org/W2096768863
  • https://openalex.org/W2097210175
  • https://openalex.org/W2099345094
  • https://openalex.org/W2102085111
  • https://openalex.org/W2134724827
  • https://openalex.org/W2154589460
  • https://openalex.org/W2171204575
  • https://openalex.org/W2339017415
  • https://openalex.org/W2471572560
  • https://openalex.org/W2514686678
  • https://openalex.org/W2530244672
  • https://openalex.org/W2553579606
  • https://openalex.org/W2586910727
  • https://openalex.org/W2595717913
  • https://openalex.org/W2768270088
  • https://openalex.org/W2769570757
  • https://openalex.org/W2791923388
  • https://openalex.org/W2902609248
  • https://openalex.org/W2910775131
  • https://openalex.org/W2936396639
  • https://openalex.org/W2964191569
  • https://openalex.org/W2966556043
  • https://openalex.org/W2985502273
  • https://openalex.org/W3128646645
  • https://openalex.org/W3131854624
  • https://openalex.org/W3164755064
  • https://openalex.org/W4206841660
  • https://openalex.org/W4229554687
  • https://openalex.org/W4229942747