Published June 2, 2009 | Version v1
Publication Open

Interaction of Bupropion with Muscle-Type Nicotinic Acetylcholine Receptors in Different Conformational States

Creators

  • 1. Midwestern University
  • 2. Universidad Nacional del Sur
  • 3. Centro Científico Tecnológico - Bahía Blanca
  • 4. Institute of Aging
  • 5. Medical University of Lublin
  • 6. Novartis (Switzerland)

Description

To characterize the binding sites and the mechanisms of inhibition of bupropion on muscle-type nicotinic acetylcholine receptors (AChRs), structural and functional approaches were used. The results established that bupropion (a) inhibits epibatidine-induced Ca(2+) influx in embryonic muscle AChRs, (b) inhibits adult muscle AChR macroscopic currents in the resting/activatable state with approximately 100-fold higher potency compared to that in the open state, (c) increases the desensitization rate of adult muscle AChRs from the open state and impairs channel opening from the resting state, (d) inhibits binding of [(3)H]TCP and [(3)H]imipramine to the desensitized/carbamylcholine-bound Torpedo AChR with higher affinity compared to the resting/alpha-bungarotoxin-bound AChR, (e) binds to the Torpedo AChR in either state mainly by an entropy-driven process, and (f) interacts with a binding domain located between the serine (position 6') and valine (position 13') rings, by a network of van der Waals, hydrogen bond, and polar interactions. Collectively, our data indicate that bupropion first binds to the resting AChR, decreasing the probability of ion channel opening. The remnant fraction of open ion channels is subsequently decreased by accelerating the desensitization process. Bupropion interacts with a luminal binding domain shared with PCP that is located between the serine and valine rings, and this interaction is mediated mainly by an entropy-driven process.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

لتوصيف مواقع الربط وآليات تثبيط البوبروبيون على مستقبلات أستيل كولين النيكوتين من النوع العضلي (AChRs)، تم استخدام الأساليب الهيكلية والوظيفية. أثبتت النتائج أن البوبروبيون (أ) يمنع تدفق Ca(2+) المستحث بالإبيباتيدين في العضلات الجنينية AChRs، (ب) يمنع التيارات العيانية AChR للعضلات البالغة في حالة الراحة/التنشيط مع قوة أعلى بنحو 100 ضعف مقارنة بتلك الموجودة في الحالة المفتوحة، (ج) يزيد من معدل إزالة التحسس من AChRs للعضلات البالغة من الحالة المفتوحة ويضعف فتح القناة من حالة الراحة، (د) يمنع ربط [(3)H]TCP و [(3)H]imipramine إلى طوربيد AChR غير الحساس/المرتبط بالكارباميل كولين مع تقارب أعلى مقارنة بـ AChR المرتبط بالراحة/ألفا بنجاروتوكسين، (هـ) الروابط مع طوربيد AChR في أي من الحالة بشكل رئيسي عن طريق عملية مدفوعة بالإنتروبي، و (و) يتفاعل مع مجال ربط يقع بين السيرين (الموضع 6) و فالين (الموضع 13)، بواسطة شبكة من فان دير وولز، وتفاعلات الهيدروجين والرابطة. بشكل جماعي، تشير بياناتنا إلى أن البوبروبيون يرتبط أولاً بـ AChR المستريح، مما يقلل من احتمال فتح القناة الأيونية. يتم تقليل الجزء المتبقي من قنوات الأيونات المفتوحة لاحقًا عن طريق تسريع عملية إزالة الحساسية. يتفاعل البوبروبيون مع مجال الربط اللمعي المشترك مع الفينول الخماسي الكلور الموجود بين حلقتي السيرين والفالين، ويتم التوسط في هذا التفاعل بشكل أساسي من خلال عملية مدفوعة بالإنتروبيا.

Translated Description (French)

Pour caractériser les sites de liaison et les mécanismes d'inhibition du bupropion sur les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine de type musculaire (AChR), des approches structurelles et fonctionnelles ont été utilisées. Les résultats ont établi que le bupropion (a) inhibe l'afflux de Ca(2+) induit par l'épibatidine dans les AChR musculaires embryonnaires, (b) inhibe les courants macroscopiques AChR musculaires adultes à l'état de repos/activable avec une puissance environ 100 fois supérieure à celle à l'état ouvert, (c) augmente le taux de désensibilisation des AChR musculaires adultes à partir de l'état ouvert et altère l'ouverture des canaux à partir de l'état de repos, (d) inhibe la liaison de [(3)H]TCP et de [(3)H]imipramine à l'AChR torpédon désensibilisé/lié à la carbamylcholine avec une affinité plus élevée par rapport à l'AChR lié à l'alpha-bungarotoxine au repos, (e) se lie à l'AChR torpédon dans l'un ou l'autre état principalement par un processus induit par l'entropie, et (f) interagit avec un domaine de liaison situé entre les anneaux sérine (position 6') et valine (position 13'), par un réseau d'interactions van der Waals, hydrogène, liaison et polaires. Collectivement, nos données indiquent que le bupropion se lie d'abord à l'AChR au repos, diminuant la probabilité d'ouverture des canaux ioniques. La fraction restante des canaux ioniques ouverts est ensuite diminuée en accélérant le processus de désensibilisation. Le bupropion interagit avec un domaine de liaison luminale partagé avec le PCP qui est situé entre les cycles sérine et valine, et cette interaction est principalement médiée par un processus induit par l'entropie.

Translated Description (Spanish)

Para caracterizar los sitios de unión y los mecanismos de inhibición del bupropión en los receptores nicotínicos de acetilcolina (AChR) de tipo muscular, se utilizaron enfoques estructurales y funcionales. Los resultados establecieron que el bupropión (a) inhibe la afluencia de Ca(2+) inducida por epibatidina en los AChR del músculo embrionario, (b) inhibe las corrientes macroscópicas de AChR del músculo adulto en el estado de reposo/activable con una potencia aproximadamente 100 veces mayor en comparación con la del estado abierto, (c) aumenta la tasa de desensibilización de los AChR del músculo adulto desde el estado abierto y afecta la apertura del canal desde el estado de reposo, (d) inhibe la unión de [(3)H]TCP y [(3)H]imipramina al Torpedo AChR desensibilizado/unido a carbamilcolina con mayor afinidad en comparación con el AChR en reposo/unido a alfa-bungarotoxina, (e) se une al Torpedo AChR en cualquier estado principalmente por un proceso impulsado por entropía, y (f) interactúa con un dominio de unión ubicado entre los anillos de serina (posición 6') y valina (posición 13'), por una red de van der Waals, enlace de hidrógeno e interacciones polares. En conjunto, nuestros datos indican que el bupropión se une primero al AChR en reposo, lo que disminuye la probabilidad de apertura del canal iónico. La fracción remanente de los canales iónicos abiertos se reduce posteriormente acelerando el proceso de desensibilización. El bupropión interactúa con un dominio de unión luminal compartido con el PCP que se encuentra entre los anillos de serina y valina, y esta interacción está mediada principalmente por un proceso impulsado por entropía.

Files

CONICET_Digital_Nro.9c442e23-c6f9-463c-92b9-8df41b885b8d_B.pdf.pdf

Files (2.4 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:1f03d5e40028efd3a0fa56d35db76d3b
2.4 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
تفاعل البوبروبيون مع مستقبلات أسيتيل كولين النيكوتين من النوع العضلي في حالات تشكيلية مختلفة
Translated title (French)
Interaction du bupropion avec les récepteurs de l'acétylcholine nicotinique de type musculaire dans différents états de conformation
Translated title (Spanish)
Interacción de bupropión con receptores de acetilcolina nicotínicos de tipo muscular en diferentes estados conformacionales

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2013272034
DOI
10.1021/bi802206k

Is supplement to
https://openalex.org/W573671015 (Other)
https://openalex.org/W4285043890 (Other)
https://openalex.org/W2804849250 (Other)
https://openalex.org/W2356169571 (Other)
https://openalex.org/W2137255104 (Other)
https://openalex.org/W2090174468 (Other)
https://openalex.org/W2077339822 (Other)
https://openalex.org/W2076533369 (Other)
https://openalex.org/W2069382449 (Other)
https://openalex.org/W2005226742 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W112341751
  • https://openalex.org/W1481524180
  • https://openalex.org/W1493574533
  • https://openalex.org/W1602177499
  • https://openalex.org/W1912050742
  • https://openalex.org/W1969463109
  • https://openalex.org/W1990786026
  • https://openalex.org/W1999799670
  • https://openalex.org/W1999873723
  • https://openalex.org/W2005843451
  • https://openalex.org/W2009744068
  • https://openalex.org/W2013997013
  • https://openalex.org/W2021246600
  • https://openalex.org/W2053821073
  • https://openalex.org/W2058382319
  • https://openalex.org/W2062804838
  • https://openalex.org/W2068076567
  • https://openalex.org/W2076367337
  • https://openalex.org/W2080934698
  • https://openalex.org/W2081065619
  • https://openalex.org/W2154797753
  • https://openalex.org/W2157144772
  • https://openalex.org/W2337485954
  • https://openalex.org/W2341946378
  • https://openalex.org/W4230349415
  • https://openalex.org/W4249088558
  • https://openalex.org/W4255143065