Published October 29, 2022 | Version v1
Publication Open

<scp>IL‐17A</scp> promotes lung fibrosis through impairing mitochondrial homeostasis in type <scp>II</scp> alveolar epithelial cells

Creators

  • 1. China-Japan Friendship Hospital
  • 2. Peking University
  • 3. Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
  • 4. Zhongnan Hospital of Wuhan University
  • 5. Wuhan University
  • 6. Beijing Chao-Yang Hospital
  • 7. Capital Medical University

Description

The dysfunction of type II alveolar epithelial cells (AECIIs), mainly manifested by apoptosis, has emerged as a major component of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) pathophysiology. A pivotal mechanism leading to AECIIs apoptosis is mitochondrial dysfunction. Recently, interleukin (IL)-17A has been demonstrated to have a pro-fibrotic role in IPF, though the mechanism is unclear. In this study, we report enhanced expression of IL-17 receptor A (IL-17RA) in AECIIs in lung samples of IPF patients, which may be related to the accumulation of mitochondria in AECIIs of IPF. Next, we investigated this relationship in bleomycin (BLM)-induced PF murine model. We found that IL-17A knockout (IL-17A-/- ) mice exhibited decreased apoptosis levels of AECIIs. This was possibly a result of the recovery of mitochondrial morphology from the improved mitochondrial dynamics of AECIIs, which eventually contributed to alleviating lung fibrosis. Analysis of in vitro data indicates that IL-17A impairs mitochondrial function and mitochondrial dynamics of mouse primary AECIIs, further promoting apoptosis. PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1)/Parkin signal-mediated mitophagy is an important aspect of mitochondria homeostasis maintenance. Our data demonstrate that IL-17A inhibits mitophagy and promotes apoptosis of AECIIs by decreasing the expression levels of PINK1. We conclude that IL-17A exerts its pro-fibrotic effects by inducing mitochondrial dysfunction in AECIIs by disturbing mitochondrial dynamics and inhibiting PINK1-mediated mitophagy, thereby leading to apoptosis of AECIIs.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

ظهر الخلل الوظيفي للخلايا الظهارية السنخية من النوع الثاني (AECIIs)، والذي يتجلى بشكل رئيسي في موت الخلايا المبرمج، كمكون رئيسي في الفيزيولوجيا المرضية للتليف الرئوي مجهول السبب (IPF). الآلية المحورية التي تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج لـ AECIIs هي خلل الميتوكوندريا. في الآونة الأخيرة، ثبت أن للإنترلوكين (IL) -17A دورًا مؤيدًا للتليف في IPF، على الرغم من أن الآلية غير واضحة. في هذه الدراسة، نبلغ عن التعبير المعزز لمستقبلات IL -17 A (IL -17RA) في AECIIs في عينات الرئة لمرضى IPF، والتي قد تكون مرتبطة بتراكم الميتوكوندريا في AECIIs من IPF. بعد ذلك، قمنا بالتحقيق في هذه العلاقة في نموذج الفئران PF المستحث بالبليوميسين (BLM). وجدنا أن IL -17A بالضربة القاضية (IL -17A -/-) أظهرت الفئران انخفاضًا في مستويات موت الخلايا المبرمج من AECIIs. ربما كان هذا نتيجة لاسترداد مورفولوجيا الميتوكوندريا من ديناميكيات الميتوكوندريا المحسنة لـ AECIIs، والتي ساهمت في النهاية في تخفيف تليف الرئة. يشير تحليل البيانات المختبرية إلى أن IL -17A يضعف وظيفة الميتوكوندريا وديناميكيات الميتوكوندريا لـ AECIIs الأولية للفئران، مما يعزز موت الخلايا المبرمج. يعد الالتهام الفتيلي الناجم عن PTEN المفترض كيناز 1 (PINK1)/باركن بوساطة إشارة باركن جانبًا مهمًا من جوانب الحفاظ على توازن الميتوكوندريا. توضح بياناتنا أن IL -17A يمنع البلعمة ويعزز موت الخلايا المبرمج لـ AECIIs عن طريق تقليل مستويات تعبير PINK1. نستنتج أن IL -17A تمارس آثارها المؤيدة للتليف عن طريق إحداث خلل وظيفي في الميتوكوندريا في AECIIs عن طريق إزعاج ديناميكيات الميتوكوندريا وتثبيط البلعمة الميتوكوندية بوساطة PINK1، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج لـ AECIIs.

Translated Description (French)

Le dysfonctionnement des cellules épithéliales alvéolaires de type II (AECII), principalement manifesté par l'apoptose, est apparu comme une composante majeure de la physiopathologie de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Un mécanisme pivot conduisant à l'apoptose des AECII est le dysfonctionnement mitochondrial. Récemment, il a été démontré que l'interleukine (IL)-17A avait un rôle pro-fibrotique dans la FPI, bien que le mécanisme ne soit pas clair. Dans cette étude, nous rapportons une expression accrue du récepteur A de l'IL-17 (IL-17RA) dans les AECII dans des échantillons pulmonaires de patients atteints de FPI, ce qui peut être lié à l'accumulation de mitochondries dans les AECII de la FPI. Ensuite, nous avons étudié cette relation dans un modèle murin de PF induit par la bléomycine (BLM). Nous avons constaté que les souris knock-out IL-17A (IL-17A-/- ) présentaient des niveaux d'apoptose diminués des AECII. C'était peut-être le résultat de la récupération de la morphologie mitochondriale à partir de l'amélioration de la dynamique mitochondriale des AECII, qui a finalement contribué à soulager la fibrose pulmonaire. L'analyse des données in vitro indique que l'IL-17A altère la fonction mitochondriale et la dynamique mitochondriale des AECII primaires de souris, favorisant davantage l'apoptose. La mitophagie à médiation par signal PINK1 (putative kinase 1)/Parkine induite par PTEN est un aspect important du maintien de l'homéostasie mitochondriale. Nos données démontrent que l'IL-17A inhibe la mitophagie et favorise l'apoptose des AECII en diminuant les niveaux d'expression de PINK1. Nous concluons que l'IL-17A exerce ses effets pro-fibrotiques en induisant un dysfonctionnement mitochondrial dans les AECII en perturbant la dynamique mitochondriale et en inhibant la mitophagie médiée par PINK1, conduisant ainsi à l'apoptose des AECII.

Translated Description (Spanish)

La disfunción de las células epiteliales alveolares tipo II (AECII), manifestada principalmente por apoptosis, se ha convertido en un componente importante de la fisiopatología de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Un mecanismo fundamental que conduce a la apoptosis de AECII es la disfunción mitocondrial. Recientemente, se ha demostrado que la interleucina (IL)-17A tiene un papel profibrótico en la FPI, aunque el mecanismo no está claro. En este estudio, informamos una mayor expresión del receptor A de IL-17 (IL-17RA) en AECII en muestras de pulmón de pacientes con FPI, lo que puede estar relacionado con la acumulación de mitocondrias en AECII de FPI. A continuación, investigamos esta relación en el modelo murino PF inducido por bleomicina (BLM). Encontramos que los ratones con IL-17A inactivada (IL-17A-/- ) exhibieron niveles reducidos de apoptosis de AECII. Esto fue posiblemente el resultado de la recuperación de la morfología mitocondrial de la dinámica mitocondrial mejorada de las AECII, que finalmente contribuyó a aliviar la fibrosis pulmonar. El análisis de los datos in vitro indica que IL-17A altera la función mitocondrial y la dinámica mitocondrial de las AECII primarias de ratón, promoviendo aún más la apoptosis. La supuesta quinasa 1 inducida por PTEN (PINK1)/mitofagia mediada por la señal de Parkin es un aspecto importante del mantenimiento de la homeostasis mitocondrial. Nuestros datos demuestran que IL-17A inhibe la mitofagia y promueve la apoptosis de AECII al disminuir los niveles de expresión de PINK1. Concluimos que IL-17A ejerce sus efectos profibróticos al inducir la disfunción mitocondrial en AECII al alterar la dinámica mitocondrial e inhibir la mitofagia mediada por PINK1, lo que conduce a la apoptosis de AECII.

Files

jcmm.17600.pdf

Files (16.0 kB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:bc7bd4e3a86d7a8d7d29ccb24b093e6a
16.0 kB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يعزز <scp>IL -17A</scp> تليف الرئة من خلال إضعاف توازن الميتوكوندريا في الخلايا الظهارية السنخية من النوع <scp>الثاني</scp>
Translated title (French)
<scp>L'IL-17A</scp> favorise la fibrose pulmonaire en altérant l'homéostasie mitochondriale dans les cellules épithéliales alvéolaires de type <scp>II</scp>
Translated title (Spanish)
<scp>IL‐17A</scp> promueve la fibrosis pulmonar al afectar la homeostasis mitocondrial en las células epiteliales alveolares tipo <scp>II</scp>

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4307584783
DOI
10.1111/jcmm.17600

Is supplement to
https://openalex.org/W4281611459 (Other)
https://openalex.org/W3196322306 (Other)
https://openalex.org/W2972511279 (Other)
https://openalex.org/W2805502532 (Other)
https://openalex.org/W2784013282 (Other)
https://openalex.org/W2599575818 (Other)
https://openalex.org/W2598349524 (Other)
https://openalex.org/W2550066450 (Other)
https://openalex.org/W2415916782 (Other)
https://openalex.org/W1146046970 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
China

References

  • https://openalex.org/W1551727579
  • https://openalex.org/W1980445160
  • https://openalex.org/W1991268098
  • https://openalex.org/W2000065998
  • https://openalex.org/W2002776653
  • https://openalex.org/W2038976751
  • https://openalex.org/W2054760729
  • https://openalex.org/W2058059133
  • https://openalex.org/W2095715691
  • https://openalex.org/W2112119237
  • https://openalex.org/W2113729748
  • https://openalex.org/W2114180142
  • https://openalex.org/W2132938540
  • https://openalex.org/W2138311396
  • https://openalex.org/W2148738605
  • https://openalex.org/W2157334943
  • https://openalex.org/W2162175607
  • https://openalex.org/W2179761538
  • https://openalex.org/W2275445498
  • https://openalex.org/W2416481927
  • https://openalex.org/W2530928699
  • https://openalex.org/W2536886613
  • https://openalex.org/W2540633154
  • https://openalex.org/W2560076216
  • https://openalex.org/W2576602781
  • https://openalex.org/W2583803798
  • https://openalex.org/W2594146958
  • https://openalex.org/W2599075603
  • https://openalex.org/W2736034593
  • https://openalex.org/W2745223933
  • https://openalex.org/W2762514850
  • https://openalex.org/W2788644497
  • https://openalex.org/W2791260322
  • https://openalex.org/W2792471685
  • https://openalex.org/W2795718114
  • https://openalex.org/W2796149500
  • https://openalex.org/W2799479598
  • https://openalex.org/W2892890999
  • https://openalex.org/W2904478560
  • https://openalex.org/W2907939637
  • https://openalex.org/W2948231834
  • https://openalex.org/W2963688247
  • https://openalex.org/W2967801303
  • https://openalex.org/W2978810474
  • https://openalex.org/W2990138847
  • https://openalex.org/W3000679864
  • https://openalex.org/W3026597486
  • https://openalex.org/W3034971052
  • https://openalex.org/W3081562004
  • https://openalex.org/W4307584783