Published June 1, 2023
| Version v1
Publication
Open
Inhibition of lactate transport by MCT-1 blockade improves chimeric antigen receptor T-cell therapy against B-cell malignancies
Creators
- 1. University College London
- 2. Cancer Institute (WIA)
- 3. Institute of Structural and Molecular Biology
Description
Background Chimeric antigen receptor (CAR) T cells have shown remarkable results against B-cell malignancies, but only a minority of patients have long-term remission. The metabolic requirements of both tumor cells and activated T cells result in production of lactate. The export of lactate is facilitated by expression of monocarboxylate transporter (MCTs). CAR T cells express high levels of MCT-1 and MCT-4 on activation, while certain tumors predominantly express MCT-1. Methods Here, we studied the combination of CD19-specific CAR T-cell therapy with pharmacological blockade of MCT-1 against B-cell lymphoma. Results MCT-1 inhibition with small molecules AZD3965 or AR-C155858 induced CAR T-cell metabolic rewiring but their effector function and phenotype remained unchanged, suggesting CAR T cells are insensitive to MCT-1 inhibition. Moreover, improved cytotoxicity in vitro and antitumoral control on mouse models was found with the combination of CAR T cells and MCT-1 blockade. Conclusion This work highlights the potential of selective targeting of lactate metabolism via MCT-1 in combination with CAR T cells therapies against B-cell malignancies.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
أظهرت الخلايا التائية لمستقبلات المستضد الخيمرية (CAR) نتائج ملحوظة ضد الأورام الخبيثة للخلايا البائية، ولكن أقلية فقط من المرضى لديهم مغفرة طويلة الأجل. تؤدي المتطلبات الأيضية لكل من الخلايا السرطانية والخلايا التائية المنشطة إلى إنتاج اللاكتات. يتم تسهيل تصدير اللاكتات عن طريق التعبير عن ناقل أحادي الكربوكسيل (MCTs). تعبر خلايا CAR T عن مستويات عالية من MCT -1 و MCT -4 عند التنشيط، بينما تعبر بعض الأورام في الغالب عن MCT -1. الطرق هنا، درسنا مزيجًا من العلاج بالخلايا التائية CAR الخاص بـ CD19 مع الحصار الدوائي لـ MCT -1 ضد سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية. نتائج تثبيط MCT -1 مع جزيئات صغيرة AZD3965 أو AR - C155858 المستحثة CAR T - cell الأيضية ولكن ظلت وظيفة المستجيب والنمط الظاهري دون تغيير، مما يشير إلى أن خلايا CAR T غير حساسة لتثبيط MCT -1. علاوة على ذلك، تم العثور على سمية خلوية محسنة في المختبر والتحكم المضاد للأورام في نماذج الفئران مع مزيج من خلايا CAR T وحصار MCT -1. يسلط هذا العمل الضوء على إمكانات الاستهداف الانتقائي لاستقلاب اللاكتات عبر MCT -1 بالاقتران مع علاجات خلايا CAR T ضد الأورام الخبيثة في الخلايا البائية.Translated Description (French)
Contexte Les lymphocytes T du récepteur antigénique chimérique (CAR) ont montré des résultats remarquables contre les tumeurs malignes des lymphocytes B, mais seule une minorité de patients ont une rémission à long terme. Les besoins métaboliques des cellules tumorales et des lymphocytes T activés entraînent la production de lactate. L'exportation du lactate est facilitée par l'expression du transporteur de monocarboxylate (TCM). Les cellules CAR T expriment des niveaux élevés de MCT-1 et de MCT-4 lors de l'activation, tandis que certaines tumeurs expriment principalement MCT-1. Méthodes Ici, nous avons étudié la combinaison de la thérapie cellulaire CAR T spécifique de CD19 avec le blocage pharmacologique de MCT-1 contre le lymphome à cellules B. Résultats L'inhibition des MCT-1 avec de petites molécules AZD3965 ou AR-C155858 a induit un recâblage métabolique des cellules CAR T, mais leur fonction effectrice et leur phénotype sont restés inchangés, suggérant que les cellules CAR T sont insensibles à l'inhibition des MCT-1. De plus, une amélioration de la cytotoxicité in vitro et du contrôle antitumoral sur des modèles murins a été constatée avec la combinaison des cellules CAR T et du blocage des MCT-1. Conclusion Ce travail met en évidence le potentiel du ciblage sélectif du métabolisme du lactate via MCT-1 en combinaison avec les thérapies à base de cellules CAR T contre les tumeurs malignes à cellules B.Translated Description (Spanish)
Antecedentes Las células T receptoras de antígeno quimérico (CAR) han mostrado resultados notables contra las neoplasias malignas de células B, pero solo una minoría de pacientes tienen remisión a largo plazo. Los requisitos metabólicos tanto de las células tumorales como de las células T activadas dan como resultado la producción de lactato. La exportación de lactato se ve facilitada por la expresión del transportador de monocarboxilato (MCT). Las células T CAR expresan altos niveles de MCT-1 y MCT-4 en la activación, mientras que ciertos tumores expresan predominantemente MCT-1. Métodos Aquí, estudiamos la combinación de la terapia de células T CAR específicas de CD19 con el bloqueo farmacológico de MCT-1 contra el linfoma de células B. Resultados La inhibición de MCT-1 con moléculas pequeñas AZD3965 o AR-C155858 indujo el recableado metabólico de células T CAR, pero su función efectora y fenotipo permanecieron sin cambios, lo que sugiere que las células T CAR son insensibles a la inhibición de MCT-1. Además, se encontró una mejor citotoxicidad in vitro y un control antitumoral en modelos de ratón con la combinación de células T CAR y el bloqueo de MCT-1. Conclusión Este trabajo destaca el potencial de la selección selectiva del metabolismo del lactato a través de MCT-1 en combinación con terapias de células T CAR contra las neoplasias malignas de células B.Files
e006287.full.pdf.pdf
Files
(5.0 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:238be0f4838835e2926bcb1ddfa2a383
|
5.0 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يعمل تثبيط نقل اللاكتات عن طريق حصار MCT -1 على تحسين العلاج بالخلايا التائية لمستقبلات المستضد الخيمرية ضد الأورام الخبيثة للخلايا البائية
- Translated title (French)
- L'inhibition du transport du lactate par le blocage des MCT-1 améliore le traitement des lymphocytes T des récepteurs antigéniques chimériques contre les tumeurs malignes des lymphocytes B
- Translated title (Spanish)
- La inhibición del transporte de lactato por el bloqueo de MCT-1 mejora la terapia con células T receptoras de antígeno quimérico contra las neoplasias malignas de células B
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4382935546
- DOI
- 10.1136/jitc-2022-006287
References
- https://openalex.org/W1975644528
- https://openalex.org/W2020369202
- https://openalex.org/W2051801889
- https://openalex.org/W2052401940
- https://openalex.org/W2060878129
- https://openalex.org/W2063632665
- https://openalex.org/W2082135892
- https://openalex.org/W2132667524
- https://openalex.org/W2143394009
- https://openalex.org/W2154152918
- https://openalex.org/W2285239684
- https://openalex.org/W2337576976
- https://openalex.org/W2338005709
- https://openalex.org/W2472560175
- https://openalex.org/W2519020116
- https://openalex.org/W2565024290
- https://openalex.org/W2592588416
- https://openalex.org/W2604433773
- https://openalex.org/W2607103422
- https://openalex.org/W2727838564
- https://openalex.org/W2738678436
- https://openalex.org/W2773804840
- https://openalex.org/W2774935690
- https://openalex.org/W2784164696
- https://openalex.org/W2885682258
- https://openalex.org/W2903062212
- https://openalex.org/W2905085764
- https://openalex.org/W2910118312
- https://openalex.org/W2911941131
- https://openalex.org/W2915134459
- https://openalex.org/W2937806960
- https://openalex.org/W2940767284
- https://openalex.org/W2964459657
- https://openalex.org/W2977508467
- https://openalex.org/W2980933082
- https://openalex.org/W2981595408
- https://openalex.org/W2999383767
- https://openalex.org/W3015450697
- https://openalex.org/W3023407845
- https://openalex.org/W3026653291
- https://openalex.org/W3028983520
- https://openalex.org/W3030234447
- https://openalex.org/W3037522076
- https://openalex.org/W3039388108
- https://openalex.org/W3041486824
- https://openalex.org/W3107663904
- https://openalex.org/W3111244085
- https://openalex.org/W3193095160
- https://openalex.org/W4210744364
- https://openalex.org/W4224276457
- https://openalex.org/W4243553605
- https://openalex.org/W4281399416
- https://openalex.org/W4317254563