Published April 28, 2022
| Version v1
Publication
Open
PRDM1 Drives Human Primary T Cell Hyporesponsiveness by Altering the T Cell Transcriptome and Epigenome
Creators
- 1. Peking University People's Hospital
- 2. Southern Medical University
- 3. Nanfang Hospital
- 4. Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
- 5. Center for Life Sciences
- 6. Peking University
Description
T cell hyporesponsiveness is crucial for the functional immune system and prevents the damage induced by alloreactive T cells in autoimmune pathology and transplantation. Here, we found low expression of PRDM1 in T cells from donor and recipients both related to the occurrence of acute graft-versus-host disease (aGVHD). Our systematic multiomics analysis found that the transcription factor PRDM1 acts as a master regulator during inducing human primary T cell hyporesponsiveness. PRDM1-overexpression in primary T cells expanded Treg cell subset and increased the expression level of FOXP3, while decreased expression had the opposite effects. Moreover, the binding motifs of key T cell function regulators, such as FOS, JUN and AP-1, were enriched in PRDM1 binding sites and that PRDM1 altered the chromatin accessibility of these regions. Multiomics analysis showed that PRDM1 directly upregulated T cell inhibitory genes such as KLF2 and KLRD1 and downregulated the T cell activation gene IL2, indicating that PRDM1 could promote a tolerant transcriptional profile. Further analysis showed that PRDM1 upregulated FOXP3 expression level directly by binding to FOXP3 upstream enhancer region and indirectly by upregulating KLF2. These results indicated that PRDM1 is sufficient for inducing human primary T cell hyporesponsiveness by transcriptomic and epigenetic manners.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
إن نقص استجابة الخلايا التائية أمر بالغ الأهمية للجهاز المناعي الوظيفي ويمنع الضرر الناجم عن الخلايا التائية غير الفعالة في أمراض المناعة الذاتية وزرع الأعضاء. هنا، وجدنا تعبيرًا منخفضًا عن PRDM1 في الخلايا التائية من المتبرعين والمتلقين على حد سواء فيما يتعلق بحدوث مرض الطعم الحاد مقابل المضيف (aGVHD). وجد تحليلنا المنهجي متعدد الأبعاد أن عامل النسخ PRDM1 يعمل كمنظم رئيسي أثناء تحفيز نقص استجابة الخلايا التائية الأولية البشرية. أدى فرط التعبير PRDM1 في الخلايا التائية الأولية إلى توسيع المجموعة الفرعية لخلايا TREG وزيادة مستوى التعبير عن FOXP3، في حين أن انخفاض التعبير كان له تأثيرات عكسية. علاوة على ذلك، تم إثراء الزخارف الملزمة لمنظمي وظائف الخلايا التائية الرئيسية، مثل FOS و JUN و AP -1، في مواقع ربط PRDM1 وأن PRDM1 غيرت إمكانية الوصول إلى الكروماتين في هذه المناطق. أظهر تحليل متعدد السوم أن PRDM1 الجينات المثبطة للخلايا التائية المنظمة بشكل مباشر مثل KLF2 و KLRD1 وقلل من تنظيم جين تنشيط الخلايا التائية IL2، مما يشير إلى أن PRDM1 يمكن أن يعزز ملف النسخ المتسامح. أظهر مزيد من التحليل أن PRDM1 رفع مستوى تعبير FOXP3 مباشرة عن طريق الارتباط بمنطقة محسن المنبع FOXP3 وبشكل غير مباشر عن طريق رفع مستوى KLF2. أشارت هذه النتائج إلى أن PRDM1 كافٍ لتحفيز نقص استجابة الخلايا التائية الأولية البشرية من خلال الأساليب النسخية والوراثية.Translated Description (French)
L'hyporéactivité des lymphocytes T est cruciale pour le système immunitaire fonctionnel et prévient les dommages induits par les lymphocytes T alloréactifs dans la pathologie auto-immune et la transplantation. Ici, nous avons trouvé une faible expression de PRDM1 dans les cellules T du donneur et des receveurs, toutes deux liées à la survenue de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (aGVHD). Notre analyse multiomique systématique a révélé que le facteur de transcription PRDM1 agit comme un régulateur principal lors de l'induction de l'hyporéactivité des lymphocytes T primaires humains. La surexpression de PRDM1 dans les cellules T primaires a élargi le sous-ensemble de cellules Treg et augmenté le niveau d'expression de FOXP3, tandis que la diminution de l'expression a eu les effets opposés. De plus, les motifs de liaison des régulateurs clés de la fonction des lymphocytes T, tels que Fos, JUN et AP-1, ont été enrichis en sites de liaison PRDM1 et que PRDM1 a modifié l'accessibilité de la chromatine de ces régions. L'analyse multiomique a montré que PRDM1 régulait directement à la hausse les gènes inhibiteurs des lymphocytes T tels que KLF2 et KLRD1 et régulait à la baisse le gène d'activation des lymphocytes T IL2, ce qui indique que PRDM1 pourrait promouvoir un profil transcriptionnel tolérant. Une analyse plus approfondie a montré que PRDM1 régulait à la hausse le niveau d'expression de FOXP3 directement en se liant à la région d'activateur en amont de FOXP3 et indirectement en régulant à la hausse KLF2. Ces résultats ont indiqué que PRDM1 est suffisant pour induire l'hyporéactivité des lymphocytes T primaires humains par des voies transcriptomiques et épigénétiques.Translated Description (Spanish)
La hiporreactividad de las células T es crucial para el sistema inmunitario funcional y previene el daño inducido por las células T alorreactivas en la patología autoinmunitaria y el trasplante. Aquí, encontramos una baja expresión de PRDM1 en células T de donantes y receptores, ambas relacionadas con la aparición de la enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGVHD). Nuestro análisis multiómico sistemático encontró que el factor de transcripción PRDM1 actúa como un regulador maestro durante la inducción de la hiporreactividad de las células T primarias humanas. La sobreexpresión de PRDM1 en células T primarias expandió el subconjunto de células Treg y aumentó el nivel de expresión de FOXP3, mientras que la disminución de la expresión tuvo los efectos opuestos. Además, los motivos de unión de los reguladores clave de la función de las células T, como FOS, JUN y AP-1, se enriquecieron en los sitios de unión de PRDM1 y que PRDM1 alteró la accesibilidad a la cromatina de estas regiones. El análisis multiómico mostró que PRDM1 reguló positivamente directamente los genes inhibidores de células T como Klf2 y KLRD1 y reguló negativamente el gen de activación de células T IL2, lo que indica que PRDM1 podría promover un perfil transcripcional tolerante. Un análisis adicional mostró que PRDM1 reguló positivamente el nivel de expresión de FOXP3 directamente al unirse a la región potenciadora corriente arriba de FOXP3 e indirectamente al regular positivamente KLF2. Estos resultados indicaron que PRDM1 es suficiente para inducir la hiporreactividad de células T primarias humanas por medios transcriptómicos y epigenéticos.Files
pdf.pdf
Files
(6.1 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:adfa1436ff44c629594d7594115efcc1
|
6.1 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- PRDM1 يدفع نقص استجابة الخلية التائية الأولية البشرية عن طريق تغيير ترانسكريبتوم الخلية التائية و إبيجينوم
- Translated title (French)
- PRDM1 entraîne l'hyporéactivité des lymphocytes T primaires humains en modifiant le transcriptome et l'épigénome des lymphocytes T
- Translated title (Spanish)
- PRDM1 impulsa la hiporreactividad de las células T primarias humanas mediante la alteración del transcriptoma y el epigenoma de las células T
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4285744065
- DOI
- 10.3389/fimmu.2022.879501
References
- https://openalex.org/W1491993932
- https://openalex.org/W1531821806
- https://openalex.org/W1792798728
- https://openalex.org/W1875544409
- https://openalex.org/W1966972158
- https://openalex.org/W1970854602
- https://openalex.org/W1974172563
- https://openalex.org/W1977836556
- https://openalex.org/W1980268334
- https://openalex.org/W1988820400
- https://openalex.org/W1991300427
- https://openalex.org/W1997485766
- https://openalex.org/W2004951070
- https://openalex.org/W2011873300
- https://openalex.org/W2017611942
- https://openalex.org/W2036012609
- https://openalex.org/W2045309041
- https://openalex.org/W2063333949
- https://openalex.org/W2067939508
- https://openalex.org/W2076236096
- https://openalex.org/W2104966044
- https://openalex.org/W2117757143
- https://openalex.org/W2146604395
- https://openalex.org/W2220470780
- https://openalex.org/W2255908040
- https://openalex.org/W2296360914
- https://openalex.org/W2379365975
- https://openalex.org/W2481432992
- https://openalex.org/W2510875395
- https://openalex.org/W2604240183
- https://openalex.org/W2618073389
- https://openalex.org/W2626763528
- https://openalex.org/W2737010569
- https://openalex.org/W2799410816
- https://openalex.org/W2894289085
- https://openalex.org/W2895205862
- https://openalex.org/W2895962744
- https://openalex.org/W2902856530
- https://openalex.org/W2914004860
- https://openalex.org/W2920191405
- https://openalex.org/W2920927214
- https://openalex.org/W2972909971
- https://openalex.org/W3011456889
- https://openalex.org/W3084082246
- https://openalex.org/W3132791498
- https://openalex.org/W3159742475
- https://openalex.org/W3213314777
- https://openalex.org/W3217337235