Published February 9, 2023 | Version v1
Publication Open

DKK3's protective role in prostate cancer is partly due to the modulation of immune-related pathways

Creators

  • 1. University of Sharjah
  • 2. Mohammed Bin Rashid University of Medicine and Health Sciences
  • 3. Alexandria University
  • 4. Khalifa University of Science and Technology
  • 5. University College London

Description

While it is considered one of the most common cancers and the leading cause of death in men worldwide, prognostic stratification and treatment modalities are still limited for patients with prostate cancer (PCa). Recently, the introduction of genomic profiling and the use of new techniques like next-generation sequencing (NGS) in many cancers provide novel tools for the discovery of new molecular targets that might improve our understanding of the genomic aberrations in PCa and the discovery of novel prognostic and therapeutic targets. In this study, we investigated the possible mechanisms through which Dickkopf-3 (DKK3) produces its possible protective role in PCa using NGS in both the DKK3 overexpression PCa cell line (PC3) model and our patient cohort consisting of nine PCa and five benign prostatic hyperplasia. Interestingly, our results have shown that DKK3 transfection-modulated genes are involved in the regulation of cell motility, senescence-associated secretory phenotype (SASP), and cytokine signaling in the immune system, as well as in the regulation of adaptive immune response. Further analysis of our NGS using our in vitro model revealed the presence of 36 differentially expressed genes (DEGs) between DKK3 transfected cells and PC3 empty vector. In addition, both CP and ACE2 genes were differentially expressed not only between the transfected and empty groups but also between the transfected and Mock cells. The top common DEGs between the DKK3 overexpression cell line and our patient cohort are the following: IL32, IRAK1, RIOK1, HIST1H2BB, SNORA31, AKR1B1, ACE2, and CP. The upregulated genes including IL32, HIST1H2BB, and SNORA31 showed tumor suppressor functions in various cancers including PCa. On the other hand, both IRAK1 and RIOK1 were downregulated and involved in tumor initiation, tumor progression, poor outcome, and radiotherapy resistance. Together, our results highlighted the possible role of the DKK3-related genes in protecting against PCa initiation and progression.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

في حين أنه يعتبر أحد أكثر أنواع السرطان شيوعًا والسبب الرئيسي للوفاة لدى الرجال في جميع أنحاء العالم، إلا أن الطبقية التنبؤية وطرق العلاج لا تزال محدودة للمرضى المصابين بسرطان البروستاتا (PCA). في الآونة الأخيرة، يوفر إدخال التنميط الجيني واستخدام تقنيات جديدة مثل تسلسل الجيل التالي (NGS) في العديد من السرطانات أدوات جديدة لاكتشاف أهداف جزيئية جديدة قد تحسن فهمنا للانحرافات الجينية في PCa واكتشاف أهداف تنبؤية وعلاجية جديدة. في هذه الدراسة، بحثنا في الآليات المحتملة التي ينتج من خلالها Dickkopf -3 (DKK3) دوره الوقائي المحتمل في PCA باستخدام NGS في كل من نموذج خط خلية PCA للتعبير المفرط DKK3 (PC3) وفوج مريضنا الذي يتكون من تسعة PCA وخمسة تضخم بروستاتي حميد. ومن المثير للاهتمام أن نتائجنا أظهرت أن الجينات المعدلة بالعدوى DKK3 تشارك في تنظيم حركة الخلية، والنمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP)، وإشارات السيتوكين في الجهاز المناعي، وكذلك في تنظيم الاستجابة المناعية التكيفية. كشف المزيد من التحليل لـ NGS الخاص بنا باستخدام نموذجنا في المختبر عن وجود 36 جينة معبر عنها بشكل تفاضلي (DEGs) بين الخلايا المصابة بالعدوى DKK3 وناقل PC3 الفارغ. بالإضافة إلى ذلك، تم التعبير عن كل من جينات CP و ACE2 بشكل مختلف ليس فقط بين المجموعات المصابة والفارغة ولكن أيضًا بين الخلايا المصابة والخلايا الوهمية. أعلى DEGs الشائعة بين خط خلية التعبير المفرط DKK3 وفوج المرضى لدينا هي كما يلي: IL32، IRAK1، RIOK1، HIST1H2BB، SNORA31، AKR1B1، ACE2، و CP. أظهرت الجينات المنظمة بما في ذلك IL32 و HIST1H2BB و SNORA31 وظائف مثبطة للورم في أنواع مختلفة من السرطان بما في ذلك PCA. من ناحية أخرى، تم تنظيم كل من IRAK1 و RIOK1 وتشارك في بدء الورم، وتطور الورم، وضعف النتيجة، ومقاومة العلاج الإشعاعي. معًا، سلطت نتائجنا الضوء على الدور المحتمل للجينات المرتبطة بـ DKK3 في الحماية من بدء PCA وتطورها.

Translated Description (French)

Bien qu'il soit considéré comme l'un des cancers les plus courants et la principale cause de décès chez les hommes dans le monde, la stratification pronostique et les modalités de traitement sont encore limitées pour les patients atteints de cancer de la prostate (PCa). Récemment, l'introduction du profilage génomique et l'utilisation de nouvelles techniques comme le séquençage de nouvelle génération (NGS) dans de nombreux cancers fournissent de nouveaux outils pour la découverte de nouvelles cibles moléculaires qui pourraient améliorer notre compréhension des aberrations génomiques dans le PCa et la découverte de nouvelles cibles pronostiques et thérapeutiques. Dans cette étude, nous avons étudié les mécanismes possibles par lesquels Dickkopf-3 (DKK3) produit son rôle protecteur possible dans la PCa en utilisant NGS dans le modèle de lignée cellulaire PCa de surexpression DKK3 (PC3) et notre cohorte de patients composée de neuf PCa et cinq hyperplasie bénigne de la prostate. Fait intéressant, nos résultats ont montré que les gènes modulés par la transfection DKK3 sont impliqués dans la régulation de la motilité cellulaire, du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) et de la signalisation des cytokines dans le système immunitaire, ainsi que dans la régulation de la réponse immunitaire adaptative. Une analyse plus approfondie de notre NGS à l'aide de notre modèle in vitro a révélé la présence de 36 gènes exprimés différentiellement (DEG) entre les cellules transfectées DKK3 et le vecteur vide PC3. De plus, les gènes CP et ACE2 étaient exprimés de manière différentielle non seulement entre les groupes transfectés et vides, mais également entre les cellules transfectées et les cellules simulées. Les principaux DEG communs entre la lignée cellulaire de surexpression DKK3 et notre cohorte de patients sont les suivants : IL32, IRAK1, RIOK1, HIST1H2BB, SNORA31, AKR1B1, ACE2 et CP. Les gènes régulés à la hausse, y compris IL32, HIST1H2BB et SNORA31, ont montré des fonctions suppresseurs de tumeurs dans divers cancers, y compris PCa. D'autre part, IRAK1 et RIOK1 étaient tous deux régulés à la baisse et impliqués dans l'initiation de la tumeur, la progression de la tumeur, les mauvais résultats et la résistance à la radiothérapie. Ensemble, nos résultats ont mis en évidence le rôle possible des gènes liés à DKK3 dans la protection contre l'initiation et la progression du PCa.

Translated Description (Spanish)

Si bien se considera uno de los cánceres más comunes y la principal causa de muerte en hombres en todo el mundo, la estratificación pronóstica y las modalidades de tratamiento aún son limitadas para los pacientes con cáncer de próstata (PCa). Recientemente, la introducción del perfil genómico y el uso de nuevas técnicas como la secuenciación de próxima generación (NGS) en muchos cánceres proporcionan nuevas herramientas para el descubrimiento de nuevas dianas moleculares que podrían mejorar nuestra comprensión de las aberraciones genómicas en el CaP y el descubrimiento de nuevas dianas pronósticas y terapéuticas. En este estudio, investigamos los posibles mecanismos a través de los cuales Dickkopf-3 (DKK3) produce su posible papel protector en el PCa utilizando NGS tanto en el modelo de línea celular de PCa de sobreexpresión (PC3) de DKK3 como en nuestra cohorte de pacientes que consiste en nueve PCa y cinco hiperplasia prostática benigna. Curiosamente, nuestros resultados han demostrado que los genes modulados por la transfección de DKK3 están involucrados en la regulación de la motilidad celular, el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) y la señalización de citoquinas en el sistema inmunitario, así como en la regulación de la respuesta inmunitaria adaptativa. Un análisis adicional de nuestro NGS utilizando nuestro modelo in vitro reveló la presencia de 36 genes expresados diferencialmente (DEG) entre las células transfectadas con DKK3 y el vector vacío PC3. Además, los genes CP y ACE2 se expresaron diferencialmente no solo entre los grupos transfectados y vacíos, sino también entre las células transfectadas y simuladas. Los DEG más comunes entre la línea celular de sobreexpresión de DKK3 y nuestra cohorte de pacientes son los siguientes: IL32, IRAK1, RIOK1, HIST1H2BB, SNORA31, AKR1B1, ACE2 y CP. Los genes regulados positivamente, incluidos IL32, HIST1H2BB y SNORA31, mostraron funciones supresoras de tumores en varios cánceres, incluido el PCa. Por otro lado, tanto IRAK1 como RIOK1 estaban reguladas negativamente e involucradas en la iniciación del tumor, la progresión del tumor, el mal resultado y la resistencia a la radioterapia. En conjunto, nuestros resultados destacaron el posible papel de los genes relacionados con DKK3 en la protección contra el inicio y la progresión del PCa.

Files

pdf.pdf

Files (4.6 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:70eb51fc348452f06751fc2f16871b65
4.6 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يرجع دور DKK3 الوقائي في سرطان البروستاتا جزئيًا إلى تعديل المسارات المرتبطة بالمناعة
Translated title (French)
Le rôle protecteur de DKK3 dans le cancer de la prostate est en partie dû à la modulation des voies immunitaires
Translated title (Spanish)
El papel protector de DKK3 en el cáncer de próstata se debe en parte a la modulación de las vías relacionadas con el sistema inmunitario

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4319756434
DOI
10.3389/fimmu.2023.978236

Is supplement to
https://openalex.org/W582905479 (Other)
https://openalex.org/W3117743803 (Other)
https://openalex.org/W3015759778 (Other)
https://openalex.org/W2592007767 (Other)
https://openalex.org/W2376423713 (Other)
https://openalex.org/W2088520467 (Other)
https://openalex.org/W2080599553 (Other)
https://openalex.org/W2075763133 (Other)
https://openalex.org/W2026862129 (Other)
https://openalex.org/W1583600832 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Egypt

References

  • https://openalex.org/W1515931733
  • https://openalex.org/W1858379471
  • https://openalex.org/W1967827870
  • https://openalex.org/W2019408755
  • https://openalex.org/W2020590737
  • https://openalex.org/W2028947788
  • https://openalex.org/W2031697805
  • https://openalex.org/W2032714130
  • https://openalex.org/W2045255384
  • https://openalex.org/W2045881743
  • https://openalex.org/W2051648790
  • https://openalex.org/W2083874662
  • https://openalex.org/W2096865440
  • https://openalex.org/W2098209459
  • https://openalex.org/W2109218597
  • https://openalex.org/W2167557133
  • https://openalex.org/W2216300105
  • https://openalex.org/W2260138955
  • https://openalex.org/W2408112818
  • https://openalex.org/W2562686171
  • https://openalex.org/W2605682092
  • https://openalex.org/W2799704243
  • https://openalex.org/W2805200921
  • https://openalex.org/W2909508164
  • https://openalex.org/W2937483840
  • https://openalex.org/W2982485346
  • https://openalex.org/W3037973164
  • https://openalex.org/W3043376060
  • https://openalex.org/W3194135978