Published January 21, 2020
| Version v1
Publication
Open
Crystal violet structural analogues identified by in silico drug repositioning present anti-Trypanosoma cruzi activity through inhibition of proline transporter TcAAAP069
Creators
- 1. University of Buenos Aires
- 2. Institute for Medical Research
Description
Background Crystal violet (CV) was used for several years in blood banks to eliminate the parasite Trypanosoma cruzi in endemic areas in order to prevent transfusion-transmitted Chagas disease. One mechanism of action described for CV involves inhibition of proline uptake. In T. cruzi, proline is essential for host cell infection and intracellular differentiation among other processes, and can be obtained through the proline permease TcAAAP069. Methodology/Principal findings CV inhibited proline transporter TcAAAP069 and parasites overexpressing this permease were 47-fold more sensitive to this compound than control parasites. Using CV as reference molecule, loratadine, cyproheptadine, olanzapine and clofazimine were identified as structurally related compounds to CV (structural analogues) by in silico drug repurposing through a similarity-based virtual screening protocol. All these already-approved drugs for clinical use inhibited TcAAAP069 activity with different efficacies and also presented trypanocidal action in epimastigotes, trypomastigotes and amastigotes of the Y, CL Brener and Dm28c T. cruzi strains. Finally, a synergistic effect between benznidazole and the CV chemical analogues was evidenced by combination and dose-reduction indexes values in epimastigotes and trypomastigotes of the Y strain. Conclusions/Significance Loratadine, cyproheptadine and clofazimine inhibit TcAAAP069 proline transporter and also present trypanocidal effect against all T. cruzi life stages in strains from three different DTUs. These CV structural analogues could be a starting point to design therapeutic alternatives to treat Chagas disease by finding new indications for old drugs. This approach, called drug repurposing is a recommended strategy by the World Health Organization to treat neglected diseases, like Chagas disease, and combination therapy may improve the possibility of success of repositioned drugs.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تم استخدام اللون البنفسجي البلوري (CV) لعدة سنوات في بنوك الدم للقضاء على طفيلي المثقبيات الكروزية في المناطق الموبوءة من أجل الوقاية من مرض شاغاس الذي ينتقل عن طريق نقل الدم. تتضمن إحدى آليات العمل الموصوفة لـ CV تثبيط امتصاص البرولين. في T. cruzi، يعد البرولين ضروريًا لعدوى الخلايا المضيفة والتمايز داخل الخلايا بين العمليات الأخرى، ويمكن الحصول عليه من خلال نفاذية البرولين TcAAAP069. المنهجية/النتائج الرئيسية كانت CV تمنع ناقل البرولين TcAAAP069 وكانت الطفيليات التي تفرط في التعبير عن هذا النفاذية أكثر حساسية لهذا المركب بمقدار 47 ضعفًا من طفيليات المكافحة. باستخدام CV كجزيء مرجعي، تم تحديد loratadine و cyproheptadine و olanzapine و clofazimine كمركبات مرتبطة هيكلياً بـ CV (نظائرها الهيكلية) من خلال إعادة استخدام عقار السيليكو من خلال بروتوكول فحص افتراضي قائم على التشابه. كل هذه الأدوية المعتمدة بالفعل للاستخدام السريري تثبط نشاط TcAAAP069 بفاعلية مختلفة، كما قدمت عملًا مبيدًا للمثقبيات في السلالات الفوقية، والمثقبيات، والأماستيجوت لسلالات Y و CL Brener و Dm28c T. cruzi. أخيرًا، تم إثبات وجود تأثير تآزري بين البنزنيدازول ونظائرها الكيميائية CV من خلال قيم مؤشرات الجمع وخفض الجرعة في epimastigotes و trypomastigotes من سلالة Y. الاستنتاجات/الأهمية يثبط لوراتادين وسيبروهيبتادين وكلوفازيمين ناقل البرولين TcAAAP069 ويعرض أيضًا تأثيرًا مبيدًا للمثقبيات ضد جميع مراحل حياة T. cruzi في سلالات من ثلاث وحدات DTU مختلفة. يمكن أن تكون نظائر CV الهيكلية هذه نقطة انطلاق لتصميم بدائل علاجية لعلاج مرض شاغاس من خلال إيجاد مؤشرات جديدة للأدوية القديمة. هذا النهج، الذي يسمى إعادة استخدام الأدوية، هو استراتيجية موصى بها من قبل منظمة الصحة العالمية لعلاج الأمراض المهملة، مثل مرض شاغاس، وقد يحسن العلاج المركب من إمكانية نجاح الأدوية التي أعيد وضعها.Translated Description (French)
Contexte Le Crystal violet (CV) a été utilisé pendant plusieurs années dans les banques de sang pour éliminer le parasite Trypanosoma cruzi dans les zones endémiques afin de prévenir la maladie de Chagas transmise par transfusion. Un mécanisme d'action décrit pour le CV implique l'inhibition de l'absorption de la proline. Chez T. cruzi, la proline est essentielle pour l'infection des cellules hôtes et la différenciation intracellulaire, entre autres processus, et peut être obtenue par la perméase de la proline TcAAAP069. Méthodologie/Principaux résultats Le CV a inhibé le transporteur de proline TcAAAP069 et les parasites surexprimant cette perméase étaient 47 fois plus sensibles à ce composé que les parasites témoins. En utilisant le CV comme molécule de référence, la loratadine, la cyproheptadine, l'olanzapine et la clofazimine ont été identifiées comme des composés structurellement apparentés au CV (analogues structurels) par une réutilisation in silico du médicament via un protocole de criblage virtuel basé sur la similarité. Tous ces médicaments déjà approuvés pour un usage clinique ont inhibé l'activité de TcAAAP069 avec différentes efficacités et ont également présenté une action trypanocide dans les épimastigotes, trypomastigotes et amastigotes des souches Y, CL Brener et Dm28c T. cruzi. Enfin, un effet synergique entre le benznidazole et les analogues chimiques CV a été mis en évidence par les valeurs des indices de combinaison et de réduction de dose dans les épimastigotes et trypomastigotes de la souche Y. Conclusions/Importance La loratadine, la cyproheptadine et la clofazimine inhibent le transporteur de proline TcAAAP069 et présentent également un effet trypanocide contre tous les stades de vie de T. cruzi chez des souches de trois DTU différents. Ces analogues structurels CV pourraient être un point de départ pour concevoir des alternatives thérapeutiques pour traiter la maladie de Chagas en trouvant de nouvelles indications pour les anciens médicaments. Cette approche, appelée réutilisation des médicaments, est une stratégie recommandée par l'Organisation mondiale de la santé pour traiter les maladies négligées, comme la maladie de Chagas, et la polythérapie peut améliorer les chances de succès des médicaments repositionnés.Translated Description (Spanish)
Antecedentes El violeta cristal (CV) se utilizó durante varios años en bancos de sangre para eliminar el parásito Trypanosoma cruzi en áreas endémicas con el fin de prevenir la enfermedad de Chagas transmitida por transfusión. Un mecanismo de acción descrito para CV implica la inhibición de la captación de prolina. En T. cruzi, la prolina es esencial para la infección de la célula huésped y la diferenciación intracelular, entre otros procesos, y se puede obtener a través de la prolina permeasa TcAAAP069. Metodología/Principales hallazgos CV inhibió el transportador de prolina TcAAAP069 y los parásitos que sobreexpresan esta permeasa fueron 47 veces más sensibles a este compuesto que los parásitos de control. Utilizando CV como molécula de referencia, la loratadina, la ciproheptadina, la olanzapina y la clofazimina se identificaron como compuestos estructuralmente relacionados con CV (análogos estructurales) mediante la reutilización de fármacos in silico a través de un protocolo de detección virtual basado en la similitud. Todos estos fármacos ya aprobados para uso clínico inhibieron la actividad de TcAAAP069 con diferentes eficacias y también presentaron acción tripanocida en epimastigotes, tripomastigotes y amastigotes de las cepas Y, CL Brener y Dm28c T. cruzi. Finalmente, se evidenció un efecto sinérgico entre el benznidazol y los análogos químicos CV mediante la combinación y los valores de los índices de reducción de dosis en epimastigotes y tripomastigotes de la cepa Y. Conclusiones/Importancia Loratadina, ciproheptadina y clofazimina inhiben el transportador de prolina TcAAAP069 y también presentan efecto tripanocida contra todas las etapas de la vida de T. cruzi en cepas de tres DTU diferentes. Estos análogos estructurales CV podrían ser un punto de partida para diseñar alternativas terapéuticas para tratar la enfermedad de Chagas mediante la búsqueda de nuevas indicaciones para medicamentos antiguos. Este enfoque, llamado reutilización de medicamentos, es una estrategia recomendada por la Organización Mundial de la Salud para tratar enfermedades desatendidas, como la enfermedad de Chagas, y la terapia combinada puede mejorar la posibilidad de éxito de los medicamentos reposicionados.Files
journal.pntd.0007481&type=printable.pdf
Files
(1.9 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:6267cc395b0fa5c1b8f3d3f5cb6d6a0f
|
1.9 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تمثل نظائر الكريستال البنفسجية الهيكلية التي تم تحديدها في إعادة تموضع عقار السيليكو نشاطًا مضادًا للتريبانوسوما كروزي من خلال تثبيط ناقل البرولين TcAAAP069
- Translated title (French)
- Les analogues structuraux du violet cristallin identifiés par le repositionnement in silico du médicament présentent une activité anti-Trypanosoma cruzi par inhibition du transporteur de proline TcAAAP069
- Translated title (Spanish)
- Los análogos estructurales de cristal violeta identificados por el reposicionamiento de fármacos in silico presentan actividad anti-Trypanosoma cruzi a través de la inhibición del transportador de prolina TcAAAP069
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3002603221
- DOI
- 10.1371/journal.pntd.0007481
References
- https://openalex.org/W1595347157
- https://openalex.org/W1709246161
- https://openalex.org/W1964265724
- https://openalex.org/W1973149124
- https://openalex.org/W1979289112
- https://openalex.org/W1986397806
- https://openalex.org/W1987746987
- https://openalex.org/W1989608005
- https://openalex.org/W1995126294
- https://openalex.org/W1998056319
- https://openalex.org/W2002033007
- https://openalex.org/W2023545356
- https://openalex.org/W2037167896
- https://openalex.org/W2039629531
- https://openalex.org/W2040423572
- https://openalex.org/W2045034548
- https://openalex.org/W2052664773
- https://openalex.org/W2055161011
- https://openalex.org/W2058225130
- https://openalex.org/W2059765043
- https://openalex.org/W2060860218
- https://openalex.org/W2061246349
- https://openalex.org/W2062941476
- https://openalex.org/W2063073602
- https://openalex.org/W2073173819
- https://openalex.org/W2077945404
- https://openalex.org/W2078646793
- https://openalex.org/W2078910558
- https://openalex.org/W2084625228
- https://openalex.org/W2085025870
- https://openalex.org/W2087632839
- https://openalex.org/W2091950883
- https://openalex.org/W2092561713
- https://openalex.org/W2093762810
- https://openalex.org/W2094458603
- https://openalex.org/W2100717661
- https://openalex.org/W2101694231
- https://openalex.org/W2101882858
- https://openalex.org/W2103562758
- https://openalex.org/W2105668062
- https://openalex.org/W2109754402
- https://openalex.org/W2117846137
- https://openalex.org/W2122516779
- https://openalex.org/W2124679306
- https://openalex.org/W2137317157
- https://openalex.org/W2137375917
- https://openalex.org/W2144659448
- https://openalex.org/W2146071910
- https://openalex.org/W2166509335
- https://openalex.org/W2169406325
- https://openalex.org/W2196179303
- https://openalex.org/W2208203352
- https://openalex.org/W2235354936
- https://openalex.org/W2284406862
- https://openalex.org/W2293744162
- https://openalex.org/W2301855512
- https://openalex.org/W2307996493
- https://openalex.org/W2322471444
- https://openalex.org/W2341112082
- https://openalex.org/W2341392271
- https://openalex.org/W2424468219
- https://openalex.org/W2504186199
- https://openalex.org/W2548381588
- https://openalex.org/W2569805444
- https://openalex.org/W2585851545
- https://openalex.org/W2589928324
- https://openalex.org/W2596554402
- https://openalex.org/W2599824221
- https://openalex.org/W2604128249
- https://openalex.org/W2624947700
- https://openalex.org/W2747372366
- https://openalex.org/W2752507389
- https://openalex.org/W2757157006
- https://openalex.org/W2793609032
- https://openalex.org/W2797142677
- https://openalex.org/W2884824290
- https://openalex.org/W2954792327
- https://openalex.org/W4211252435
- https://openalex.org/W4299960106