Published November 20, 2023
| Version v1
Publication
Open
Impaired functions of human monocyte-derived dendritic cells and induction of regulatory T cells by pathogenic Leptospira
Creators
- 1. Chulalongkorn University
- 2. King Chulalongkorn Memorial Hospital
- 3. Kasetsart University
Description
Leptospirosis is a global zoonosis caused by pathogenic Leptospira . The disease outcome is influenced by the interplay between innate and adaptive immune responses. Dendritic cells (DCs) play a crucial role in shaping the adaptive immune response. A recent study revealed that pathogenic Leptospira limited the activation of human monocyte-derived dendritic cells (MoDCs) compared to non-pathogenic Leptospira , but their impact on T-cell responses has not been investigated. Our study is the first to explore how viable pathogenic and non-pathogenic Leptospira affect the interaction between human MoDCs and T cells. We found that MoDCs infected with pathogenic leptospires ( L . interrogans serovar Pomona and a clinical isolate, MoDCs-P) exhibited lower levels of CD80 and CD83 expression, suggesting partially impaired MoDC maturation, induced regulatory T cells (Tregs) while failing to induce CD4 + T cell proliferation, compared to MoDCs infected with non-pathogenic leptospires ( L . biflexa serovar Patoc and L . meyeri serovar Ranarum, MoDCs-NP). In contrast, non-pathogenic leptospires enhanced MoDC maturation and induced higher T cell proliferation including IFN-γ-producing CD4 + T cells, indicative of a Th1-type response. Furthermore, pathogenic leptospires induced higher MoDC apoptosis through a cysteine aspartic acid-specific protease-3 (caspase-3)-dependent pathway and upregulated expression of the prostaglandin-endoperoxide synthase 2 ( PTGS2 ) gene. Notably, prostaglandin E2 (PGE2), a product of the PTGS2 pathway, was found at higher levels in the sera of patients with acute leptospirosis and in the supernatant of MoDCs-P, possibly contributing to Treg induction, compared to those of healthy donors and MoDCs-NP, respectively. In conclusion, this study reveals a novel immunosuppressive strategy employed by pathogenic Leptospira to evade host immunity by partially impairing MoDC maturation and inducing Tregs. These findings deepen our understanding of leptospirosis pathogenesis in humans and may provide a novel strategy to modulate DCs for the prevention and treatment of the disease.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
داء البريميات (Leptospirosis) هو مرض حيواني المنشأ عالمي تسببه البريميات (Leptospira) المسببة للأمراض. تتأثر نتيجة المرض بالتفاعل بين الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية. تلعب الخلايا التغصنية (DCs) دورًا حاسمًا في تشكيل الاستجابة المناعية التكيفية. كشفت دراسة حديثة أن Leptospira المسببة للأمراض تحد من تنشيط الخلايا التغصنية المستمدة من الخلايا الوحيدة البشرية (MoDCs) مقارنة بـ Leptospira غير المسببة للأمراض، ولكن لم يتم التحقيق في تأثيرها على استجابات الخلايا التائية. دراستنا هي الأولى لاستكشاف كيف تؤثر Leptospira المسببة للأمراض وغير المسببة للأمراض على التفاعل بين MoDCs البشرية والخلايا التائية. وجدنا أن MoDCs المصابة بالليبتوسبيرس المسببة للأمراض ( L . interrogans serovar Pomona وعزل سريري، MoDCs - P) أظهرت مستويات أقل من تعبير CD80 و CD83، مما يشير إلى ضعف جزئي في نضج MoDC، والخلايا التائية التنظيمية المستحثة (Tregs) بينما فشلت في حث انتشار خلايا CD4 + T، مقارنة بـ MoDCs المصابة بالليبتوسبيرس غير المسببة للأمراض ( L . biflexa serovar Patoc و L . meyeri serovar Ranarum، MoDCs - NP). في المقابل، عززت اللبتوسبيرات غير المسببة للأمراض نضج وزارة التنمية المجتمعية وحفزت انتشارًا أعلى للخلايا التائية بما في ذلك خلايا CD4 + T المنتجة لـ IFN - γ، مما يدل على استجابة من نوع Th1. علاوة على ذلك، تسببت اللبتوسبيرات المسببة للأمراض في زيادة موت الخلايا المبرمج MoDC من خلال مسار يعتمد على بروتياز 3 الخاص بحمض السيستين الأسبارتيك (caspase -3) والتعبير المنتظم لجين البروستاجلاندين- إندوبيروكسيد سينسيز 2 (PTGS2). والجدير بالذكر أنه تم العثور على البروستاجلاندين E2 (PGE2)، وهو منتج من مسار PTGS2، بمستويات أعلى في مصل المرضى الذين يعانون من داء اللولبيات الرقيقة الحاد وفي المادة الطافية من MoDCs - P، مما قد يساهم في تحريض Treg، مقارنة مع المتبرعين الأصحاء و MoDCs - NP، على التوالي. في الختام، تكشف هذه الدراسة عن استراتيجية جديدة مثبطة للمناعة تستخدمها Leptospira المسببة للأمراض للتهرب من مناعة المضيف عن طريق إضعاف نضج MoDC جزئيًا وتحفيز Tregs. تعمق هذه النتائج فهمنا لإمراض داء البريميات في البشر وقد توفر استراتيجية جديدة لتعديل DCs للوقاية من المرض وعلاجه.Translated Description (French)
La leptospirose est une zoonose globale causée par une leptospire pathogène. L'issue de la maladie est influencée par l'interaction entre les réponses immunitaires innées et adaptatives. Les cellules dendritiques (CD) jouent un rôle crucial dans la formation de la réponse immunitaire adaptative. Une étude récente a révélé que les Leptospira pathogènes limitaient l'activation des cellules dendritiques dérivées des monocytes humains (MoDC) par rapport aux Leptospira non pathogènes, mais leur impact sur les réponses des lymphocytes T n'a pas été étudié. Notre étude est la première à explorer comment les Leptospira pathogènes et non pathogènes viables affectent l'interaction entre les MoDC humains et les lymphocytes T. Nous avons constaté que les MoDC infectés par des leptospires pathogènes ( L. interrogans sérovar Pomona et un isolat clinique, MoDCs-P) présentaient des niveaux plus faibles d'expression de CD80 et de CD83, suggérant une maturation partiellement altérée des MoDC, induisant des lymphocytes T régulateurs (Tregs) tout en n'induisant pas la prolifération des lymphocytes T CD4 +, par rapport aux MoDC infectés par des leptospires non pathogènes ( L. biflexa sérovar Patoc et L. meyeri sérovar Ranarum, MoDCs-NP). En revanche, les leptospires non pathogènes ont augmenté la maturation des MoDC et ont induit une prolifération plus élevée des lymphocytes T, y compris des lymphocytes T CD4 + producteurs d'IFN-γ, indiquant une réponse de type Th1. De plus, les leptospires pathogènes ont induit une apoptose plus élevée du MoDC par le biais d'une voie dépendante de la protéase-3 (caspase-3) spécifique de l'acide cystéine aspartique et de l'expression régulée à la hausse du gène de la prostaglandine-endoperoxyde synthase 2 ( PTGS2 ). Notamment, la prostaglandine E2 (PGE2), un produit de la voie PTGS2, a été trouvée à des niveaux plus élevés dans les sérums des patients atteints de leptospirose aiguë et dans le surnageant des MoDC-P, contribuant éventuellement à l'induction de Treg, par rapport à ceux des donneurs sains et des MoDC-NP, respectivement. En conclusion, cette étude révèle une nouvelle stratégie immunosuppressive utilisée par les Leptospira pathogènes pour échapper à l'immunité de l'hôte en altérant partiellement la maturation des MoDC et en induisant des Tregs. Ces résultats approfondissent notre compréhension de la pathogenèse de la leptospirose chez l'homme et peuvent fournir une nouvelle stratégie pour moduler les DC pour la prévention et le traitement de la maladie.Translated Description (Spanish)
La leptospirosis es una zoonosis global causada por Leptospira patógena. El resultado de la enfermedad está influenciado por la interacción entre las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Las células dendríticas (CD) desempeñan un papel crucial en la configuración de la respuesta inmune adaptativa. Un estudio reciente reveló que la Leptospira patógena limitaba la activación de las células dendríticas derivadas de monocitos humanos (MoDC) en comparación con la Leptospira no patógena, pero su impacto en las respuestas de las células T no se ha investigado. Nuestro estudio es el primero en explorar cómo las Leptospiras patógenas y no patógenas viables afectan la interacción entre las MoDC humanas y las células T. Encontramos que las MoDC infectadas con leptospiras patógenas ( L. interrogans serovar Pomona y un aislado clínico, MoDCs-P) exhibieron niveles más bajos de expresión de CD80 y CD83, lo que sugiere una maduración de MoDC parcialmente alterada, células T reguladoras inducidas (Tregs) sin inducir la proliferación de células T CD4 +, en comparación con las MoDC infectadas con leptospiras no patógenas ( L. biflexa serovar Patoc y L. meyeri serovar Ranarum, MoDCs-NP). Por el contrario, las leptospiras no patógenas mejoraron la maduración de MoDC e indujeron una mayor proliferación de células T, incluidas las células T CD4 + productoras de IFN-γ, lo que indica una respuesta de tipo Th1. Además, las leptospiras patógenas indujeron una mayor apoptosis de MoDC a través de una vía dependiente de la proteasa-3 (caspasa-3) específica del ácido cisteína aspártico y regularon al alza la expresión del gen de la prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 ( PTGS2 ). En particular, la prostaglandina E2 (PGE2), un producto de la vía PTGS2, se encontró a niveles más altos en los sueros de pacientes con leptospirosis aguda y en el sobrenadante de MoDC-P, posiblemente contribuyendo a la inducción de Treg, en comparación con los de donantes sanos y MoDC-NP, respectivamente. En conclusión, este estudio revela una nueva estrategia inmunosupresora empleada por Leptospira patógena para evadir la inmunidad del huésped al afectar parcialmente la maduración de MoDC e inducir Treg. Estos hallazgos profundizan nuestra comprensión de la patogénesis de la leptospirosis en humanos y pueden proporcionar una nueva estrategia para modular las CD para la prevención y el tratamiento de la enfermedad.Files
journal.pntd.0011781&type=printable.pdf
Files
(2.7 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:f8a37f2cec99c46221cd4f02087ef2ca
|
2.7 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- ضعف وظائف الخلايا التغصنية المشتقة من وحيدة الخلية البشرية وتحريض الخلايا التائية التنظيمية بواسطة البهاق الممرض
- Translated title (French)
- Fonctions altérées des cellules dendritiques humaines dérivées des monocytes et induction de lymphocytes T régulateurs par Leptospira pathogène
- Translated title (Spanish)
- Deterioro de las funciones de las células dendríticas derivadas de monocitos humanos e inducción de células T reguladoras por Leptospira patógena
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4388821861
- DOI
- 10.1371/journal.pntd.0011781
References
- https://openalex.org/W1511333084
- https://openalex.org/W1527612695
- https://openalex.org/W1553386677
- https://openalex.org/W1640854798
- https://openalex.org/W1661544713
- https://openalex.org/W1902112775
- https://openalex.org/W1933205452
- https://openalex.org/W1948094720
- https://openalex.org/W1971165776
- https://openalex.org/W2006430941
- https://openalex.org/W2017396583
- https://openalex.org/W2031397062
- https://openalex.org/W2071327437
- https://openalex.org/W2073582306
- https://openalex.org/W2081354377
- https://openalex.org/W2084460640
- https://openalex.org/W2090163045
- https://openalex.org/W2094114570
- https://openalex.org/W2105089771
- https://openalex.org/W2105184029
- https://openalex.org/W2105461608
- https://openalex.org/W2107277218
- https://openalex.org/W2128149258
- https://openalex.org/W2132461409
- https://openalex.org/W2146784179
- https://openalex.org/W2157801459
- https://openalex.org/W2159482845
- https://openalex.org/W2161685148
- https://openalex.org/W2164484285
- https://openalex.org/W2192080449
- https://openalex.org/W2310787752
- https://openalex.org/W2564311184
- https://openalex.org/W2779758548
- https://openalex.org/W2810245211
- https://openalex.org/W2945275006
- https://openalex.org/W3016532701
- https://openalex.org/W3174583522
- https://openalex.org/W4211105424
- https://openalex.org/W4220887467
- https://openalex.org/W4221085488
- https://openalex.org/W4256409604
- https://openalex.org/W4280543735
- https://openalex.org/W4280578563
- https://openalex.org/W4283321112
- https://openalex.org/W4285019413
- https://openalex.org/W4313535177