Published September 6, 2022
| Version v1
Publication
Open
After one year of the COVID-19 pandemic and hundreds of suggested drugs, will cathepsin L inhibitors be the solution?
Creators
- 1. Ministry of Health
- 2. British University in Egypt
- 3. Sohag University
- 4. Damietta University
Description
Cysteine cathepsins are defined as lysosomal enzymes that are members of the papain family. Cysteine cathepsins (Cts) prevalently exist in whole organisms, varying from prokaryotes to mammals, and possess greatly conserved cysteine residues in their active sites. Cts are engaged in the digestion of cellular proteins, activation of zymogens, and remodeling of the extracellular matrix (ECM). Host cells are entered by SARS-CoV-2 via endocytosis. Cathepsin L and phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase are crucial in endocytosis by cleaving the spike protein, which permits viral membrane fusion with the endosomal membrane and succeeds in the release of the viral genome to the host cell. Therefore, inhibition of cathepsin L may be advantageous in terms of decreasing infection caused by SARS-CoV-2. Coordinate inhibition of multiple Cts and lysosomal function by different drugs and biological agents might be of value for some purposes, such as a parasite or viral infections and antineoplastic applications. Zn2+ deficiency or dysregulation leads to exaggerated cysteine cathepsin activity, increasing the autoimmune/inflammatory response. For this purpose, Zn2+ metal can be safely combined with a drug that increases the anti-proteolytic effect of endogenous Zn2+, lowering the excessive activity of some CysCts. Biguanide derivative complexes with Zn2+ have been found to be promising inhibitors of CysCts protease reactions. Molecular docking studies of cathepsin L inhibited by the metformin-Zn+2 complex have been performed, showing two strong key interactions (Cys-25&His-163) and an extra H-bond with Asp-163 compared to cocrystallized Zn+2 (PDB ID 4axl).
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يتم تعريف كاثيبسينات السيستين على أنها إنزيمات حالّة تنتمي إلى عائلة الغراء. توجد كاثيبسينات السيستين (Cts) بشكل سائد في الكائنات الحية الكاملة، وتتفاوت من بدائيات النوى إلى الثدييات، وتمتلك بقايا سيستين محفوظة بشكل كبير في مواقعها النشطة. تشارك الخلايا الجذعية التائية في هضم البروتينات الخلوية، وتنشيط المولدات الحيوانية، وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية (ECM). يتم إدخال الخلايا المضيفة بواسطة فيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة عن طريق الإلتقام. يعد كاثيبسين L وفوسفاتيديلينوسيتول 3 -فوسفات 5 -كيناز أمرًا بالغ الأهمية في الإلتقام عن طريق تشقق بروتين السنبلة، والذي يسمح باندماج الغشاء الفيروسي مع الغشاء الداخلي وينجح في إطلاق الجينوم الفيروسي إلى الخلية المضيفة. لذلك، قد يكون تثبيط الكاتيبسين L مفيدًا من حيث تقليل العدوى التي يسببها فيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة. قد يكون تنسيق تثبيط وظائف Cts و lysosomal المتعددة بواسطة أدوية وعوامل بيولوجية مختلفة ذا قيمة لبعض الأغراض، مثل الالتهابات الطفيلية أو الفيروسية والتطبيقات المضادة للأورام. يؤدي نقص Zn2 + أو خلل التنظيم إلى نشاط كاثيبسين سيستين مبالغ فيه، مما يزيد من استجابة المناعة الذاتية/الالتهابات. لهذا الغرض، يمكن دمج معدن Zn2 + بأمان مع دواء يزيد من التأثير المضاد للبروتين لـ Zn2 + الداخلي، مما يقلل من النشاط المفرط لبعض CysCts. تم العثور على مجمعات مشتقة من Biguanide تحتوي على Zn2 + لتكون مثبطات واعدة لتفاعلات بروتياز CysCts. تم إجراء دراسات الالتحام الجزيئي للكاثيبسين L المثبط بواسطة مركب ميتفورمين- Zn +2، والتي أظهرت تفاعلين رئيسيين قويين (Cys -25 و His -163) ورابطة H إضافية مع Asp -163 مقارنة بـ Zn+2 المتبلور (PDB ID 4axl).Translated Description (French)
Les cathepsines de cystéine sont définies comme des enzymes lysosomales qui sont membres de la famille de la papaïne. Les cathépsines de cystéine (Cts) existent de manière prédominante dans des organismes entiers, allant des procaryotes aux mammifères, et possèdent des résidus de cystéine fortement conservés dans leurs sites actifs. Les Cts sont engagés dans la digestion des protéines cellulaires, l'activation des zymogènes et le remodelage de la matrice extracellulaire (mec). Les cellules hôtes sont introduites par le SARS-CoV-2 par endocytose. La cathepsine L et la phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase sont cruciales dans l'endocytose en clivant la protéine spike, ce qui permet la fusion de la membrane virale avec la membrane endosomale et réussit à libérer le génome viral dans la cellule hôte. Par conséquent, l'inhibition de la cathepsine L peut être avantageuse en termes de diminution de l'infection causée par le SRAS-CoV-2. L'inhibition coordonnée de plusieurs Cts et de la fonction lysosomale par différents médicaments et agents biologiques peut être utile à certaines fins, telles que les infections parasitaires ou virales et les applications antinéoplasiques. Une carence en Zn2+ ou une dérégulation entraîne une activité exagérée de la cathepsine cystéine, augmentant la réponse auto-immune/inflammatoire. À cette fin, le métal Zn2+ peut être combiné en toute sécurité avec un médicament qui augmente l'effet anti-protéolytique du Zn2+ endogène, réduisant ainsi l'activité excessive de certains CysCts. Les complexes de dérivés de Biguanide avec Zn2+ se sont avérés être des inhibiteurs prometteurs des réactions de protéase CysCts. Des études d'amarrage moléculaire de la cathepsine L inhibée par le complexe metformine-Zn +2 ont été réalisées, montrant deux interactions clés fortes (Cys-25etHis-163) et une liaison H supplémentaire avec Asp-163 par rapport au Zn+2 cocristallisé (PDB ID 4axl).Translated Description (Spanish)
Las cisteína catepsinas se definen como enzimas lisosómicas que son miembros de la familia de la papaína. Las catepsinas de cisteína (Cts) existen predominantemente en organismos enteros, que varían desde procariotas hasta mamíferos, y poseen residuos de cisteína muy conservados en sus sitios activos. Los CT participan en la digestión de proteínas celulares, la activación de zimógenos y la remodelación de la matriz extracelular (ECM). Las células huésped son ingresadas por el SARS-CoV-2 a través de la endocitosis. La catepsina L y la fosfatidilinositol 3-fosfato 5-quinasa son cruciales en la endocitosis al escindir la proteína espicular, lo que permite la fusión de la membrana viral con la membrana endosómica y tiene éxito en la liberación del genoma viral a la célula huésped. Por lo tanto, la inhibición de la catepsina L puede ser ventajosa en términos de disminuir la infección causada por el SARS-CoV-2. La inhibición coordinada de múltiples Cts y la función lisosómica por diferentes fármacos y agentes biológicos podría ser valiosa para algunos fines, como un parásito o infecciones virales y aplicaciones antineoplásicas. La deficiencia o desregulación de Zn2+ conduce a una actividad exagerada de la catepsina de cisteína, lo que aumenta la respuesta autoinmune/inflamatoria. Para ello, el metal Zn2+ se puede combinar de forma segura con un fármaco que aumenta el efecto antiproteolítico del Zn2+ endógeno, disminuyendo la actividad excesiva de algunas CysCts. Se ha descubierto que los complejos de derivados de biguanida con Zn2+ son inhibidores prometedores de las reacciones de la proteasa CysCts. Se han realizado estudios de acoplamiento molecular de catepsina L inhibida por el complejo metformina-Zn +2, que muestran dos fuertes interacciones clave (Cys-25eHis-163) y un enlace de H adicional con Asp-163 en comparación con Zn+2 cocristalizado (PDB ID 4axl).Files
After%20one%20year%20of%20pandemic%20Covid%20manuscript-converted.pdf.pdf
Files
(601.9 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:1a69b54b33fbb2332c0c13f21da73606
|
601.9 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- بعد عام واحد من جائحة COVID -19 ومئات الأدوية المقترحة، هل ستكون مثبطات الكاثيبسين L هي الحل ؟
- Translated title (French)
- Après un an de pandémie de COVID-19 et des centaines de médicaments suggérés, les inhibiteurs de la cathepsine L seront-ils la solution ?
- Translated title (Spanish)
- Después de un año de la pandemia de COVID-19 y cientos de medicamentos sugeridos, ¿los inhibidores de la catepsina L serán la solución?
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4200364557
- DOI
- 10.5339/avi.2022.2