Published February 2, 2022
| Version v1
Publication
Open
Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor reprograms macrophages to ameliorate acetaminophen-induced acute liver injury via p38 MAPK pathway
Creators
- 1. Ningbo University
- 2. Anhui Medical University
- 3. University of Science and Technology of China
- 4. First Affiliated Hospital of Anhui Medical University
Description
Acetaminophen (APAP)-induced liver injury (AILI) is the most frequent cause of acute liver failure; but the underlying mechanisms still remain obscure. Macrophages and endoplasmic reticulum (ER) stress play an important role in the pathogenesis of AILI. Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor (MANF) is a newly identified 18-kDa soluble protein, whose expression and secretion are stimulated by ER stress. To investigate the role of myeloid cell MANF in the pathogenesis of AILI, we assayed serum and liver samples from AILI model mice and patients with drug-induced liver injury (DILI). We demonstrated that the levels of MANF were elevated in patients with DILI and in mice with AILI. Moreover, myeloid-specific MANF knockout mice were generated and used. It was observed that a delayed liver recovery from myeloid-specific MANF gene knockout mice following APAP overdose compared to that from wild-type mice. MANF deficiency in myeloid cells resulted in increased infiltrating monocyte-derived macrophages (MoMFs) but reduced restorative Ly6Clow macrophages after APAP treatment. MANF supplementation increased restorative Ly6Clow macrophages and subsequently alleviated liver injury. Moreover, MANF could enhance IL-10 expression and phagocytosis in macrophages via p38 MAPK pathway. Altogether, MANF seems to be a critical immune modulator in promoting liver repair via reducing and reprogramming MoMFs. MANF perhaps promoted the phenotype conversion of pro-inflammatory MoMFs to pro-restorative Ly6Clow MoMFs via p38 MAPK pathway, particularly through enhancing IL-10 and phagocytosis.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تعد إصابة الكبد الناجمة عن الأسيتامينوفين (APAP) هي السبب الأكثر شيوعًا لفشل الكبد الحاد ؛ لكن الآليات الأساسية لا تزال غامضة. تلعب البلاعم وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) دورًا مهمًا في التسبب في مرض التهاب الشبكية الحويصلي. عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا النجمية المتوسطة (MANF) هو بروتين قابل للذوبان 18 كيلو دالتون تم تحديده حديثًا، والذي يتم تحفيز تعبيره وإفرازه بواسطة إجهاد ER. للتحقيق في دور الخلايا النخاعية في التسبب في إيلي، قمنا بفحص عينات المصل والكبد من الفئران النموذجية إيلي والمرضى الذين يعانون من إصابة الكبد الناجمة عن المخدرات (ديلي). أظهرنا أن مستويات MANF كانت مرتفعة في مرضى ديلي وفي الفئران مع AILI. علاوة على ذلك، تم إنشاء واستخدام فئران الضربة القاضية MANF الخاصة بالنخاع. لوحظ أن تأخر تعافي الكبد من الفئران الضاربة للجين MANF الخاصة بالنخاع النخاعي بعد جرعة زائدة من APAP مقارنة مع الجرعات الزائدة من الفئران من النوع البري. أدى نقص MANF في الخلايا النخاعية إلى زيادة البلاعم المشتقة من الخلايا الوحيدة المتسللة (MoMFs) ولكنه قلل من البلاعم الترميمية Ly6Clow بعد علاج APAP. زادت مكملات MANF من البلاعم الترميمية Ly6Clow وبالتالي خففت من إصابة الكبد. علاوة على ذلك، يمكن أن يعزز MANF تعبير IL -10 والبلعمة في البلاعم عبر مسار MAPK الصفحة 38. إجمالاً، يبدو أن MANF هو مُعدِّل مناعي حاسم في تعزيز إصلاح الكبد عن طريق تقليل وإعادة برمجة MoMFs. ربما عززت MANF تحويل النمط الظاهري لـ MoMFs المؤيدة للالتهابات إلى MoMFs المؤيدة للترميم Ly6Clow عبر مسار MAPK p38، لا سيما من خلال تعزيز IL -10 والبلعمة.Translated Description (French)
Les lésions hépatiques induites par l'acétaminophène (APAP) sont la cause la plus fréquente d'insuffisance hépatique aiguë ; mais les mécanismes sous-jacents restent encore obscurs. Les macrophages et le stress du réticulum endoplasmique (RE) jouent un rôle important dans la pathogenèse de l'AILI. Le facteur neurotrophique dérivé des astrocytes mésencéphaliques (MANF) est une protéine soluble de 18 kDa nouvellement identifiée, dont l'expression et la sécrétion sont stimulées par le stress ER. Pour étudier le rôle de la MANF à cellules myéloïdes dans la pathogenèse de l'AILI, nous avons analysé des échantillons de sérum et de foie de souris modèles AILI et de patients présentant une lésion hépatique induite par un médicament (DILI). Nous avons démontré que les niveaux de MANF étaient élevés chez les patients atteints de DILI et chez les souris atteintes d'AILI. De plus, des souris knock-out MANF spécifiques à la myéloïde ont été générées et utilisées. Il a été observé qu'une récupération hépatique retardée des souris knock-out du gène MANF spécifiques aux myéloïdes à la suite d'un surdosage APAP par rapport à celle des souris de type sauvage. Une carence en MANF dans les cellules myéloïdes a entraîné une augmentation des macrophages infiltrants dérivés des monocytes (MoMF), mais une réduction des macrophages restaurateurs Ly6Clow après le traitement APAP. La supplémentation en MANF a augmenté les macrophages Ly6Clow réparateurs et a ensuite atténué les lésions hépatiques. De plus, le MANF pourrait améliorer l'expression de l'IL-10 et la phagocytose dans les macrophages via la voie p38 MAPK. Au total, le MANF semble être un modulateur immunitaire essentiel dans la promotion de la réparation du foie par la réduction et la reprogrammation des MoMF. Le MANF a peut-être favorisé la conversion phénotypique des MoMF pro-inflammatoires en MoMF Ly6Clow pro-restoratifs via la voie p38 MAPK, en particulier en améliorant l'IL-10 et la phagocytose.Translated Description (Spanish)
La lesión hepática inducida por acetaminofén (APAP) (AILI) es la causa más frecuente de insuficiencia hepática aguda; pero los mecanismos subyacentes aún permanecen oscuros. El estrés de los macrófagos y el retículo endoplasmático (ER) juega un papel importante en la patogénesis de AILI. El factor neurotrófico mesencefálico derivado de astrocitos (MANF) es una proteína soluble de 18 kDa recientemente identificada, cuya expresión y secreción son estimuladas por el estrés del RE. Para investigar el papel del MANF de células mieloides en la patogénesis de AILI, analizamos muestras de suero e hígado de ratones modelo AILI y pacientes con lesión hepática inducida por fármacos (DILI). Demostramos que los niveles de MANF estaban elevados en pacientes con DILI y en ratones con AILI. Además, se generaron y utilizaron ratones knockout MANF específicos de mieloide. Se observó que una recuperación tardía del hígado de los ratones con genes MANF específicos de mieloide después de la sobredosis de APAP en comparación con la de los ratones de tipo salvaje. La deficiencia de MANF en las células mieloides dio como resultado un aumento de los macrófagos derivados de monocitos infiltrantes (MoMF), pero redujo los macrófagos restauradores Ly6Clow después del tratamiento con APAP. La suplementación con MANF aumentó los macrófagos restauradores Ly6Clow y, posteriormente, alivió la lesión hepática. Además, MANF podría mejorar la expresión de IL-10 y la fagocitosis en macrófagos a través de la vía de MAPK p38. En conjunto, el MANF parece ser un modulador inmunológico crítico para promover la reparación del hígado mediante la reducción y reprogramación de los MoMF. MANF quizás promovió la conversión del fenotipo de los MoMF proinflamatorios en MoMF Ly6Clow pro-restauradores a través de la vía p38 MAPK, particularmente a través de la mejora de IL-10 y la fagocitosis.Files
s41419-022-04555-9.pdf.pdf
Files
(7.3 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:9e204320fad450e59cc649ed70976f90
|
7.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يعيد عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا النجمية في الدماغ المتوسط برمجة البلاعم لتخفيف إصابة الكبد الحادة الناجمة عن الأسيتامينوفين عبر مسار P38 MAPK
- Translated title (French)
- Le facteur neurotrophique dérivé des astrocytes mésencéphaliques reprogramme les macrophages pour améliorer les lésions hépatiques aiguës induites par l'acétaminophène via la voie p38 MAPK
- Translated title (Spanish)
- El factor neurotrófico derivado de astrocitos mesencefálicos reprograma los macrófagos para mejorar la lesión hepática aguda inducida por paracetamol a través de la vía MAPK p38
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4210293441
- DOI
- 10.1038/s41419-022-04555-9
References
- https://openalex.org/W1600576641
- https://openalex.org/W1615683666
- https://openalex.org/W1967684747
- https://openalex.org/W1975517407
- https://openalex.org/W2009609856
- https://openalex.org/W2020102890
- https://openalex.org/W2022790785
- https://openalex.org/W2033635345
- https://openalex.org/W2033849032
- https://openalex.org/W2042336339
- https://openalex.org/W2044145994
- https://openalex.org/W2084740946
- https://openalex.org/W2102869463
- https://openalex.org/W2111550054
- https://openalex.org/W2118363577
- https://openalex.org/W2136437831
- https://openalex.org/W2138274734
- https://openalex.org/W2139944968
- https://openalex.org/W2157587971
- https://openalex.org/W2163386417
- https://openalex.org/W2471940646
- https://openalex.org/W2481583932
- https://openalex.org/W2492767679
- https://openalex.org/W2531141997
- https://openalex.org/W2546644646
- https://openalex.org/W2594491387
- https://openalex.org/W2619831590
- https://openalex.org/W2725852597
- https://openalex.org/W2779193814
- https://openalex.org/W2801381492
- https://openalex.org/W2805478358
- https://openalex.org/W2811069251
- https://openalex.org/W2894859306
- https://openalex.org/W2906840054
- https://openalex.org/W2913407408
- https://openalex.org/W2920290417
- https://openalex.org/W2945953423
- https://openalex.org/W2950208618
- https://openalex.org/W2974734897
- https://openalex.org/W2990744704
- https://openalex.org/W2999714365
- https://openalex.org/W3010323348
- https://openalex.org/W3154461390