Published December 15, 2022
| Version v1
Publication
Open
Inhibition of p21 activates Akt kinase to trigger ROS-induced autophagy and impacts on tumor growth rate
Creators
- 1. Central Drug Research Institute
- 2. Academy of Scientific and Innovative Research
Description
Owing to its ability to induce cellular senescence, inhibit PCNA, and arrest cell division cycle by negatively regulating CDKs as well as being a primary target of p53, p21 is traditionally considered a tumor suppressor. Nonetheless, several reports in recent years demonstrated its pro-oncogenic activities such as apoptosis inhibition by cytosolic p21, stimulation of cell motility, and promoting assembly of cyclin D-CDK4/6 complex. These opposing effects of p21 on cell proliferation, supported by the observations of its inconsistent expression in human cancers, led to the emergence of the concept of "antagonistic duality" of p21 in cancer progression. Here we demonstrate that p21 negatively regulates basal autophagy at physiological concentration. Akt activation, upon p21 attenuation, driven ROS accumulation appears to be the major underlying mechanism in p21-mediated modulation of autophagy. We also find p21, as a physiological inhibitor of autophagy, to have oncogenic activity during early events of tumor development while its inhibition favors survival and growth of cancer cells in the established tumor. Our data, thereby, reveal the potential role of autophagy in antagonistic functional duality of p21 in cancer.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
نظرًا لقدرته على حث الشيخوخة الخلوية، وتثبيط PCNA، وإيقاف دورة انقسام الخلايا عن طريق تنظيم CDKs سلبًا بالإضافة إلى كونه هدفًا أساسيًا لـ p53، يعتبر p21 تقليديًا مثبطًا للورم. ومع ذلك، أظهرت العديد من التقارير في السنوات الأخيرة أنشطتها المؤيدة للورم مثل تثبيط موت الخلايا المبرمج بواسطة p21 الخلوي، وتحفيز حركة الخلايا، وتعزيز تجميع مركب سيكلين D - CDK4/6. أدت هذه التأثيرات المتعارضة لـ p21 على تكاثر الخلايا، مدعومة بملاحظات تعبيرها غير المتسق في السرطانات البشرية، إلى ظهور مفهوم "الازدواجية المعادية" لـ p21 في تطور السرطان. هنا نوضح أن p21 ينظم بشكل سلبي الالتهام الذاتي القاعدي عند التركيز الفسيولوجي. يبدو أن تنشيط ACT، عند توهين p21، يبدو أن تراكم ROS المدفوع هو الآلية الأساسية الرئيسية في تعديل الالتهام الذاتي بوساطة p21. نجد أيضًا أن p21، كمثبط فسيولوجي للبلعمة الذاتية، له نشاط ورمي أثناء الأحداث المبكرة لتطور الورم بينما يفضل تثبيطه بقاء ونمو الخلايا السرطانية في الورم الثابت. وبالتالي، تكشف بياناتنا عن الدور المحتمل للبلعمة الذاتية في الازدواجية الوظيفية المعادية لـ p21 في السرطان.Translated Description (French)
En raison de sa capacité à induire la sénescence cellulaire, à inhiber le PCNA et à arrêter le cycle de division cellulaire en régulant négativement les CDK tout en étant une cible principale de p53, p21 est traditionnellement considéré comme un suppresseur de tumeur. Néanmoins, plusieurs rapports de ces dernières années ont démontré ses activités pro-oncogènes telles que l'inhibition de l'apoptose par la p21 cytosolique, la stimulation de la motilité cellulaire et la promotion de l'assemblage du complexe cycline D-CDK4/6. Ces effets opposés de p21 sur la prolifération cellulaire, soutenus par les observations de son expression incohérente dans les cancers humains, ont conduit à l'émergence du concept de « dualité antagoniste » de p21 dans la progression du cancer. Nous démontrons ici que p21 régule négativement l'autophagie basale à la concentration physiologique. L'activation d'Akt, lors de l'atténuation de la p21, l'accumulation de ROS induite semble être le principal mécanisme sous-jacent de la modulation de l'autophagie médiée par la p21. Nous trouvons également que la p21, en tant qu'inhibiteur physiologique de l'autophagie, a une activité oncogène lors des premiers événements du développement tumoral tandis que son inhibition favorise la survie et la croissance des cellules cancéreuses dans la tumeur établie. Nos données révèlent ainsi le rôle potentiel de l'autophagie dans la dualité fonctionnelle antagoniste de p21 dans le cancer.Translated Description (Spanish)
Debido a su capacidad para inducir la senescencia celular, inhibir el PCNA y detener el ciclo de división celular al regular negativamente las CDK, además de ser un objetivo primario de p53, p21 se considera tradicionalmente un supresor tumoral. Sin embargo, varios informes en los últimos años demostraron sus actividades pro-oncogénicas, como la inhibición de la apoptosis por p21 citosólica, la estimulación de la motilidad celular y la promoción del ensamblaje del complejo ciclina D-CDK4/6. Estos efectos opuestos de p21 sobre la proliferación celular, apoyados por las constataciones de su expresión inconsistente en cánceres humanos, llevaron a la aparición del concepto de "dualidad antagonista" de p21 en la progresión del cáncer. Aquí demostramos que p21 regula negativamente la autofagia basal a concentración fisiológica. La activación de Akt, tras la atenuación de p21, impulsó la acumulación de ero que parece ser el principal mecanismo subyacente en la modulación de la autofagia mediada por p21. También encontramos que p21, como inhibidor fisiológico de la autofagia, tiene actividad oncogénica durante los primeros eventos de desarrollo tumoral, mientras que su inhibición favorece la supervivencia y el crecimiento de las células cancerosas en el tumor establecido. Nuestros datos, por lo tanto, revelan el papel potencial de la autofagia en la dualidad funcional antagonista de p21 en el cáncer.Files
s41419-022-05486-1.pdf.pdf
Files
(5.4 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:ed324ff7a8c37e58821327ebe3b4907f
|
5.4 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يعمل تثبيط p21 على تنشيط AKT kinase لتحفيز الالتهام الذاتي الناجم عن ROS والتأثيرات على معدل نمو الورم
- Translated title (French)
- L'inhibition de la p21 active la kinase Akt pour déclencher l'autophagie induite par les ROS et a un impact sur le taux de croissance tumorale
- Translated title (Spanish)
- La inhibición de p21 activa la quinasa Akt para desencadenar la autofagia inducida por ROS e impacta en la tasa de crecimiento tumoral
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4311763529
- DOI
- 10.1038/s41419-022-05486-1
References
- https://openalex.org/W1509669696
- https://openalex.org/W1523693806
- https://openalex.org/W1670634049
- https://openalex.org/W1784425676
- https://openalex.org/W1972450713
- https://openalex.org/W1979783084
- https://openalex.org/W1998770945
- https://openalex.org/W2003282728
- https://openalex.org/W2005117785
- https://openalex.org/W2007950411
- https://openalex.org/W2012173754
- https://openalex.org/W2015050458
- https://openalex.org/W2021907631
- https://openalex.org/W2023632674
- https://openalex.org/W2023973783
- https://openalex.org/W2027236817
- https://openalex.org/W2029962300
- https://openalex.org/W2033836307
- https://openalex.org/W2034577150
- https://openalex.org/W2039403501
- https://openalex.org/W2045123953
- https://openalex.org/W2045782117
- https://openalex.org/W2067473930
- https://openalex.org/W2070061120
- https://openalex.org/W2070942270
- https://openalex.org/W2071466153
- https://openalex.org/W2079355772
- https://openalex.org/W2084946596
- https://openalex.org/W2089877231
- https://openalex.org/W2092967525
- https://openalex.org/W2093721773
- https://openalex.org/W2099364141
- https://openalex.org/W2106255061
- https://openalex.org/W2113995129
- https://openalex.org/W2115692032
- https://openalex.org/W2123408027
- https://openalex.org/W2132311321
- https://openalex.org/W2132399579
- https://openalex.org/W2133000461
- https://openalex.org/W2135870265
- https://openalex.org/W2137248525
- https://openalex.org/W2142325519
- https://openalex.org/W2150027419
- https://openalex.org/W2152604814
- https://openalex.org/W2157699677
- https://openalex.org/W2162262059
- https://openalex.org/W2166529745
- https://openalex.org/W2169896143
- https://openalex.org/W2343988553
- https://openalex.org/W2467091377
- https://openalex.org/W2547933649
- https://openalex.org/W2593816418
- https://openalex.org/W2783926210
- https://openalex.org/W2802199665
- https://openalex.org/W2806382981
- https://openalex.org/W2904268638
- https://openalex.org/W2945870418
- https://openalex.org/W2969538494
- https://openalex.org/W2982183961
- https://openalex.org/W2995199710
- https://openalex.org/W3011210989
- https://openalex.org/W3016243196
- https://openalex.org/W3044258667
- https://openalex.org/W34204517