Published February 8, 2019 | Version v1
Publication Open

Molecular Modulation of Human α7 Nicotinic Receptor by Amyloid-β Peptides

  • 1. Universidad Nacional del Sur
  • 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
  • 3. Centro Científico Tecnológico - Bahía Blanca

Description

Amyloid β peptide (Aβ) is a key player in the development of Alzheimer's disease (AD). It is the primary component of senile plaques in AD patients and is also found in soluble forms. Cholinergic activity mediated by α7 nicotinic receptors has been shown to be affected by Aβ soluble forms. To shed light into the molecular mechanism of this effect, we explored the direct actions of oligomeric Aβ1-40 and Aβ1-42 on human α7 by fluorescence spectroscopy and single-channel recordings. Fluorescence measurements using the conformational sensitive probe crystal violet (CrV) revealed that in the presence of Aβ α7 undergoes concentration-dependent conformational changes. Exposure of α7 to 100 pM Aβ changes CrV KD towards that of the desensitized state. However, α7 is still reactive to high carbamylcholine (Carb) concentrations. These observations are compatible with the induction of active/desensitized states as well as of a novel conformational state in the presence of both Aβ and Carb. At 100 nM Aβ, α7 adopts a resting-state-like structure which does not respond to Carb, suggesting stabilization of α7 in a blocked state. In real time, we found that Aβ is capable of eliciting α7 channel activity either in the absence or presence of the positive allosteric modulator (PAM) PNU-120596. Activation by Aβ is favored at picomolar or low nanomolar concentrations and is not detected at micromolar concentrations. At high Aβ concentrations, the mean duration of activation episodes elicited by ACh in the presence of PNU-120596 is significantly reduced, an effect compatible with slow open-channel block. We conclude that Aβ directly affects α7 function by acting as an agonist and a negative modulator. Whereas the capability of low concentrations of Aβ to activate α7 could be beneficial, the reduced α7 activity in the presence of higher Aβ concentrations or its long exposure may contribute to the cholinergic signaling deficit and may be involved in the initiation and development of AD.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

ببتيد أميلويد بيتا (Aβ) هو لاعب رئيسي في تطور مرض الزهايمر (AD). وهو المكون الأساسي للويحات الشيخوخة في مرضى الزهايمر ويوجد أيضًا في أشكال قابلة للذوبان. وقد تبين أن النشاط الكوليني الذي يتوسطه مستقبلات النيكوتين α 7 يتأثر بالأشكال القابلة للذوبان في Aβ. لإلقاء الضوء على الآلية الجزيئية لهذا التأثير، استكشفنا الإجراءات المباشرة للأوليغوميريك Aβ 1-40 و Aβ 1-42 على α 7 البشري عن طريق التحليل الطيفي الفلوري والتسجيلات أحادية القناة. كشفت قياسات التألق باستخدام بنفسج المجس الحساس التكويني (CrV) أنه في وجود Aβ α 7 يخضع لتغيرات تكوينية تعتمد على التركيز. يؤدي التعرض لـ α 7 إلى 100 pM Aβ إلى تغيير CrV KD نحو الحالة غير الحساسة. ومع ذلك، لا يزال α 7 يتفاعل مع تركيزات عالية من الكرباميل كولين (الكربوهيدرات). تتوافق هذه الملاحظات مع تحريض الحالات النشطة/غير الحساسة بالإضافة إلى حالة تكوينية جديدة في وجود كل من Aβ و CARB. عند 100 نانومتر من Aβ، يتبنى α 7 بنية شبيهة بحالة الراحة لا تستجيب للكارب، مما يشير إلى استقرار α 7 في حالة انسداد. في الوقت الفعلي، وجدنا أن Aβ قادر على إثارة نشاط قناة α 7 إما في غياب أو وجود المغير التفارغي الإيجابي (PAM) PNU -120596. يُفضل التنشيط بواسطة Aβ عند تركيزات بيكومولارية أو نانومولارية منخفضة ولا يتم اكتشافه عند تركيزات ميكرومولارية. عند تركيزات Aβ العالية، ينخفض متوسط مدة نوبات التنشيط التي أثارها ACh في وجود PNU -120596 بشكل كبير، وهو تأثير متوافق مع كتلة القناة المفتوحة البطيئة. نستنتج أن Aβ يؤثر بشكل مباشر على وظيفة α 7 من خلال العمل كمؤثر ومعدل سلبي. في حين أن قدرة التركيزات المنخفضة من Aβ على تنشيط α 7 يمكن أن تكون مفيدة، فإن انخفاض نشاط α 7 في وجود تركيزات Aβ أعلى أو تعرضه الطويل قد يساهم في عجز الإشارة الكولينية وقد يشارك في بدء وتطوير AD.

Translated Description (French)

Le peptide β amyloïde (Aβ) est un acteur clé dans le développement de la maladie d'Alzheimer (MA). C'est le principal composant des plaques séniles chez les patients atteints de MA et on le trouve également sous des formes solubles. Il a été démontré que l'activité cholinergique médiée par les récepteurs nicotiniques α7 est affectée par les formes solubles Aβ. Pour faire la lumière sur le mécanisme moléculaire de cet effet, nous avons exploré les actions directes des oligomères Aβ1-40 et Aβ1-42 sur l'α7 humain par spectroscopie de fluorescence et enregistrements monocanaux. Les mesures de fluorescence utilisant le cristal violet de la sonde sensible à la conformation (CrV) ont révélé qu'en présence de Aβ α7 subit des changements conformationnels dépendants de la concentration. L'exposition de α7 à 100 pM Aβ change le CrV KD vers celui de l'état désensibilisé. Cependant, α7 est toujours réactif aux concentrations élevées de carbamylcholine (Carb). Ces observations sont compatibles avec l'induction d'états actifs/désensibilisés ainsi que d'un nouvel état conformationnel en présence d'Aβ et de Carb. À 100 nM Aβ, α7 adopte une structure semblable à l'état de repos qui ne répond pas à Carb, suggérant une stabilisation de α7 dans un état bloqué. En temps réel, nous avons constaté que l'Aβ est capable de provoquer une activité du canal α7 en l'absence ou en présence du modulateur allostérique positif (PAM) PNU-120596. L'activation par l'Aβ est favorisée à des concentrations picomolaires ou nanomolaires faibles et n'est pas détectée à des concentrations micromolaires. Aux concentrations élevées d'Aβ, la durée moyenne des épisodes d'activation provoqués par l'ACh en présence de PNU-120596 est significativement réduite, un effet compatible avec un blocage lent à canal ouvert. Nous concluons que l'Aβ affecte directement la fonction α7 en agissant comme un agoniste et un modulateur négatif. Alors que la capacité de faibles concentrations d'Aβ à activer α7 pourrait être bénéfique, la réduction de l'activité α7 en présence de concentrations plus élevées d'Aβ ou sa longue exposition peut contribuer au déficit de signalisation cholinergique et peut être impliquée dans l'initiation et le développement de la MA.

Translated Description (Spanish)

El péptido β amiloide (Aβ) es un actor clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA). Es el componente principal de las placas seniles en pacientes con EA y también se encuentra en formas solubles. Se ha demostrado que la actividad colinérgica mediada por los receptores nicotínicos α7 se ve afectada por las formas solubles de Aβ. Para arrojar luz sobre el mecanismo molecular de este efecto, exploramos las acciones directas de Aβ1-40 y Aβ1-42 oligoméricos sobre α7 humana mediante espectroscopía de fluorescencia y registros de un solo canal. Las mediciones de fluorescencia utilizando la sonda sensible conformacional cristal violeta (CrV) revelaron que en presencia de Aβ α7 experimenta cambios conformacionales dependientes de la concentración. La exposición de α7 a Aβ 100 pM cambia la CrV KD hacia la del estado desensibilizado. Sin embargo, α7 sigue siendo reactivo a altas concentraciones de carbamilcolina (Carb). Estos resultados son compatibles con la inducción de estados activos/desensibilizados, así como de un nuevo estado conformacional en presencia de Aβ y Carb. A 100 nM Aβ, α7 adopta una estructura similar al estado de reposo que no responde a CARB, lo que sugiere la estabilización de α7 en un estado bloqueado. En tiempo real, encontramos que Aβ es capaz de provocar actividad del canal α7 ya sea en ausencia o presencia del modulador alostérico positivo (PAM) PNU-120596. La activación por Aβ se ve favorecida a concentraciones picomolares o nanomolares bajas y no se detecta a concentraciones micromolares. A concentraciones altas de Aβ, la duración media de los episodios de activación provocados por ACh en presencia de PNU-120596 se reduce significativamente, un efecto compatible con el bloqueo lento de canales abiertos. Concluimos que Aβ afecta directamente a la función α7 al actuar como agonista y modulador negativo. Mientras que la capacidad de bajas concentraciones de Aβ para activar α7 podría ser beneficiosa, la actividad reducida de α7 en presencia de concentraciones más altas de Aβ o su exposición prolongada puede contribuir al déficit de señalización colinérgica y puede estar involucrada en el inicio y desarrollo de la EA.

Files

pdf.pdf

Files (1.8 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:29715069875bfb0db03f12a867f09531
1.8 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
التعديل الجزيئي لمستقبلات النيكوتين α 7 البشرية بواسطة ببتيدات أميلويد بيتا
Translated title (French)
Modulation moléculaire du récepteur nicotinique α7 humain par les peptides amyloïdes-β
Translated title (Spanish)
Modulación molecular del receptor nicotínico α7 humano por péptidos amiloide-β

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2912841024
DOI
10.3389/fncel.2019.00037

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W112341751
  • https://openalex.org/W1149434589
  • https://openalex.org/W1513702727
  • https://openalex.org/W1543871129
  • https://openalex.org/W1605971438
  • https://openalex.org/W1631718287
  • https://openalex.org/W1688487464
  • https://openalex.org/W1836241542
  • https://openalex.org/W1936852202
  • https://openalex.org/W1952312530
  • https://openalex.org/W1967276663
  • https://openalex.org/W1967865784
  • https://openalex.org/W1968950346
  • https://openalex.org/W1972404403
  • https://openalex.org/W1981479234
  • https://openalex.org/W1991988242
  • https://openalex.org/W1992655236
  • https://openalex.org/W2002846788
  • https://openalex.org/W2004546493
  • https://openalex.org/W2004968757
  • https://openalex.org/W2006761942
  • https://openalex.org/W2009320319
  • https://openalex.org/W2010022125
  • https://openalex.org/W2013272034
  • https://openalex.org/W2019269080
  • https://openalex.org/W2024352976
  • https://openalex.org/W2028741068
  • https://openalex.org/W2033154101
  • https://openalex.org/W2041235174
  • https://openalex.org/W2042675067
  • https://openalex.org/W2043908348
  • https://openalex.org/W2045998580
  • https://openalex.org/W2047199424
  • https://openalex.org/W2047563311
  • https://openalex.org/W2048027476
  • https://openalex.org/W2052647401
  • https://openalex.org/W2056351808
  • https://openalex.org/W2058751224
  • https://openalex.org/W2060284478
  • https://openalex.org/W2073296995
  • https://openalex.org/W2074005920
  • https://openalex.org/W2088266097
  • https://openalex.org/W2089963291
  • https://openalex.org/W2093170503
  • https://openalex.org/W2093664788
  • https://openalex.org/W2094805675
  • https://openalex.org/W2096457897
  • https://openalex.org/W2096766291
  • https://openalex.org/W2099370040
  • https://openalex.org/W2101027386
  • https://openalex.org/W2107487699
  • https://openalex.org/W2109727228
  • https://openalex.org/W2113856487
  • https://openalex.org/W2117239815
  • https://openalex.org/W2126618993
  • https://openalex.org/W2128831217
  • https://openalex.org/W2131180711
  • https://openalex.org/W2132200081
  • https://openalex.org/W2144850412
  • https://openalex.org/W2150999725
  • https://openalex.org/W2156076504
  • https://openalex.org/W2159394172
  • https://openalex.org/W2162807572
  • https://openalex.org/W2234380999
  • https://openalex.org/W2285741797
  • https://openalex.org/W2338749379
  • https://openalex.org/W2346936918
  • https://openalex.org/W2554173087
  • https://openalex.org/W2560590017
  • https://openalex.org/W257908771
  • https://openalex.org/W2588517921
  • https://openalex.org/W2594780853
  • https://openalex.org/W2747834290
  • https://openalex.org/W2767064823
  • https://openalex.org/W2767310948
  • https://openalex.org/W2783862467
  • https://openalex.org/W2794808042
  • https://openalex.org/W2804309680
  • https://openalex.org/W2804849250
  • https://openalex.org/W323852231
  • https://openalex.org/W4237567990
  • https://openalex.org/W4251365796
  • https://openalex.org/W962937402
  • https://openalex.org/W972876618