Published July 18, 2023 | Version v1
Publication Open

No Association between the Plasmodium vivax <i>crt-o</i> MS334 or In9 <i>pvcrt</i> Polymorphisms and Chloroquine Failure in a Pre-Elimination Clinical Cohort from Malaysia with a Large Clonal Expansion

Creators

  • 1. Charles Darwin University
  • 2. Menzies School of Health Research
  • 3. Universidade Federal de São Paulo
  • 4. National Institute of Allergy and Infectious Diseases
  • 5. National Institutes of Health
  • 6. University of North Carolina at Chapel Hill
  • 7. Queen Elizabeth Hospital
  • 8. QIMR Berghofer Medical Research Institute
  • 9. University of Oxford
  • 10. Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit
  • 11. Mahidol University
  • 12. Flinders University

Description

Increasing reports of resistance to a frontline malaria blood-stage treatment, chloroquine (CQ), raises concerns for the elimination of Plasmodium vivax. The absence of an effective molecular marker of CQ resistance in P. vivax greatly constrains surveillance of this emerging threat. A recent genetic cross between CQ sensitive (CQS) and CQ resistant (CQR) NIH-1993 strains of P. vivax linked a moderate CQR phenotype with two candidate markers in P. vivax CQ resistance transporter gene (pvcrt-o): MS334 and In9pvcrt. Longer TGAAGH motif lengths at MS334 were associated with CQ resistance, as were shorter motifs at the In9pvcrt locus. In this study, high-grade CQR clinical isolates of P. vivax from a low endemic setting in Malaysia were used to investigate the association between the MS334 and In9pvcrt variants and treatment efficacy. Among a total of 49 independent monoclonal P. vivax isolates assessed, high-quality MS334 and In9pvcrt sequences could be derived from 30 (61%) and 23 (47%), respectively. Five MS334 and six In9pvcrt alleles were observed, with allele frequencies ranging from 2 to 76% and 3 to 71%, respectively. None of the clinical isolates had the same variant as the NIH-1993 CQR strain, and none of the variants were associated with CQ treatment failure (all P > 0.05). Multi-locus genotypes (MLGs) at 9 neutral microsatellites revealed a predominant P. vivax strain (MLG6) accounting for 52% of Day 0 infections. The MLG6 strain comprised equal proportions of CQS and CQR infections. Our study reveals complexity in the genetic basis of CQ resistance in the Malaysian P. vivax pre-elimination setting and suggests that the proposed pvcrt-o MS334 and In9pvcrt markers are not reliable markers of CQ treatment efficacy in this setting. Further studies are needed in other endemic settings, applying hypothesis-free genome-wide approaches, and functional approaches to understand the biological impact of the TGAAGH repeats linked to CQ response in a cross are warranted to comprehend and track CQR P. vivax.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

تثير التقارير المتزايدة عن مقاومة علاج الملاريا في مرحلة الدم في الخطوط الأمامية، الكلوروكين (CQ)، مخاوف بشأن القضاء على المتصورة النشيطة. إن عدم وجود علامة جزيئية فعالة لمقاومة CQ في P. vivax يقيد بشكل كبير مراقبة هذا التهديد الناشئ. ربط تقاطع وراثي حديث بين السلالات الحساسة لـ CQ (CQS) والمقاومة لـ CQ (CQR) NIH -1993 من P. vivax النمط الظاهري المعتدل لـ CQR مع اثنين من العلامات المرشحة في جين الناقل لمقاومة P. vivax CQ (pvcrt - o): MS334 و In9pvcrt. ارتبطت أطوال زخارف TGAAGH الأطول عند MS334 بمقاومة CQ، وكذلك الزخارف الأقصر في موضع In9pvcrt. في هذه الدراسة، تم استخدام عزلات CQR السريرية عالية الجودة لـ P. vivax من بيئة متوطنة منخفضة في ماليزيا للتحقيق في الارتباط بين متغيرات MS334 و In9pvcrt وفعالية العلاج. من بين ما مجموعه 49 عزلًا مستقلًا أحادي النسيلة من P. vivax تم تقييمها، يمكن اشتقاق تسلسلات MS334 و In9pvcrt عالية الجودة من 30 (61 ٪) و 23 (47 ٪) على التوالي. لوحظت خمسة أليلات MS334 وستة أليلات In9pvcrt، مع ترددات أليل تتراوح من 2 إلى 76 ٪ و 3 إلى 71 ٪ على التوالي. لم يكن لأي من العزلات السريرية نفس المتغير مثل سلالة NIH -1993 CQR، ولم يرتبط أي من المتغيرات بفشل علاج CQ (جميع P > 0.05). كشفت الأنماط الجينية متعددة البؤر (MLGs) في 9 سواتل صغيرة محايدة عن سلالة P. vivax سائدة (MLG6) تمثل 52 ٪ من إصابات اليوم 0. تضمنت سلالة MLG6 نسبًا متساوية من عدوى CQS و CQR. تكشف دراستنا عن التعقيد في الأساس الجيني لمقاومة CQ في إعداد ما قبل القضاء على P. vivax الماليزي وتشير إلى أن علامات pvcrt - o MS334 و In9pvcrt المقترحة ليست علامات موثوقة لفعالية علاج CQ في هذا الإعداد. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات في البيئات المتوطنة الأخرى، وتطبيق مناهج خالية من الفرضيات على نطاق الجينوم، والنهج الوظيفية لفهم التأثير البيولوجي لتكرار TGAAGH المرتبط باستجابة CQ في الصليب لفهم وتتبع CQR P. vivax.

Translated Description (French)

Les rapports croissants de résistance à un traitement de première ligne du paludisme au stade sanguin, la chloroquine (CQ), soulèvent des inquiétudes quant à l'élimination de Plasmodium vivax. L'absence d'un marqueur moléculaire efficace de la résistance au CQ chez P. vivax contraint grandement la surveillance de cette menace émergente. Un croisement génétique récent entre des souches NIH-1993 de P. vivax sensibles à la CQ (CQS) et résistantes à la CQ (CQR) a lié un phénotype modéré de CQR à deux marqueurs candidats dans le gène transporteur de résistance à la CQ (pvcrt-o) de P. vivax : MS334 et In9pvcrt. Des longueurs de motif TGAAGH plus longues à MS334 étaient associées à une résistance au CQ, tout comme des motifs plus courts au locus In9pvcrt. Dans cette étude, des isolats cliniques CQR de haut grade de P. vivax provenant d'un milieu faiblement endémique en Malaisie ont été utilisés pour étudier l'association entre les variants MS334 et In9pvcrt et l'efficacité du traitement. Sur un total de 49 isolats monoclonaux indépendants de P. vivax évalués, des séquences MS334 et In9pvcrt de haute qualité ont pu être dérivées de 30 (61%) et 23 (47%), respectivement. Cinq allèles MS334 et six allèles In9pvcrt ont été observés, avec des fréquences d'allèles allant de 2 à 76 % et de 3 à 71 %, respectivement. Aucun des isolats cliniques n'avait le même variant que la souche NIH-1993 CQR, et aucun des variants n'était associé à un échec du traitement CQ (tous P > 0,05). Les génotypes multi-locus (MLG) à 9 microsatellites neutres ont révélé une souche prédominante de P. vivax (MLG6) représentant 52 % des infections du jour 0. La souche MLG6 comprenait des proportions égales d'infections CQS et CQR. Notre étude révèle la complexité de la base génétique de la résistance au CQ dans le contexte malaisien de pré-élimination de P. vivax et suggère que les marqueurs proposés pvcrt-o MS334 et In9pvcrt ne sont pas des marqueurs fiables de l'efficacité du traitement du CQ dans ce contexte. D'autres études sont nécessaires dans d'autres contextes endémiques, en appliquant des approches génomiques sans hypothèse, et des approches fonctionnelles pour comprendre l'impact biologique des répétitions de TGAAGH liées à la réponse CQ dans un croisement sont justifiées pour comprendre et suivre CQR P. vivax.

Translated Description (Spanish)

El aumento de los informes de resistencia a un tratamiento de primera línea en la etapa sanguínea de la malaria, la cloroquina (CQ), plantea preocupaciones por la eliminación de Plasmodium vivax. La ausencia de un marcador molecular efectivo de resistencia a CQ en P. vivax limita en gran medida la vigilancia de esta amenaza emergente. Un cruce genético reciente entre cepas NIH-1993 sensibles a CQ (CQS) y resistentes a CQ (CQR) de P. vivax vinculó un fenotipo CQR moderado con dos marcadores candidatos en el gen transportador de resistencia a CQ de P. vivax (pvcrt-o): MS334 e In9pvcrt. Las longitudes más largas de los motivos TGAAGH en MS334 se asociaron con la resistencia a CQ, al igual que los motivos más cortos en el locus In9pvcrt. En este estudio, se utilizaron aislados clínicos CQR de alto grado de P. vivax de un entorno endémico bajo en Malasia para investigar la asociación entre las variantes MS334 e In9pvcrt y la eficacia del tratamiento. Entre un total de 49 aislados monoclonales independientes de P. vivax evaluados, se pudieron derivar secuencias MS334 e In9pvcrt de alta calidad de 30 (61%) y 23 (47%), respectivamente. Se observaron cinco alelos MS334 y seis In9pvcrt, con frecuencias alélicas que varían de 2 a 76% y de 3 a 71%, respectivamente. Ninguno de los aislados clínicos tuvo la misma variante que la cepa NIH-1993 CQR, y ninguna de las variantes se asoció con el fracaso del tratamiento CQ (todos P > 0.05). Los genotipos de múltiples locus (MLG) en 9 microsatélites neutros revelaron una cepa predominante de P. vivax (MLG6) que representa el 52% de las infecciones del día 0. La cepa MLG6 comprendía proporciones iguales de infecciones CQS y CQR. Nuestro estudio revela la complejidad en la base genética de la resistencia a la CQ en el entorno de preeliminación de P. vivax de Malasia y sugiere que los marcadores propuestos pvcrt-o MS334 e In9pvcrt no son marcadores confiables de la eficacia del tratamiento con CQ en este entorno. Se necesitan más estudios en otros entornos endémicos, aplicando enfoques de todo el genoma sin hipótesis, y se justifican enfoques funcionales para comprender el impacto biológico de las repeticiones de TGAAGH vinculadas a la respuesta CQ en un cruce para comprender y rastrear CQR P. vivax.

Files

rv979v409v.pdf

Files (939.6 kB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:8de61cec0bea5dd35fc37e9aa939fb96
939.6 kB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
لا يوجد ارتباط بين تعدد أشكال المتصورة <i>النشيطة</i> Crt - o <i>MS334</i> أو In9 pvcrt وفشل الكلوروكين في مجموعة سريرية قبل القضاء عليها من ماليزيا مع توسع نسلي كبير
Translated title (French)
Pas d'association entre les polymorphismes de Plasmodium <i>vivax</i> crt-o MS334 ou <i>In9 pvcrt</i> et l'échec de la chloroquine dans une cohorte clinique de pré-élimination de Malaisie avec une grande expansion clonale
Translated title (Spanish)
No hay asociación entre los polimorfismos de Plasmodium <i>vivax</i> crt-o MS334 o <i>In9 pvcrt</i> y el fracaso de la cloroquina en una cohorte clínica de preeliminación de Malasia con una gran expansión clonal

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4380577256
DOI
10.1128/aac.01610-22

Is supplement to
https://openalex.org/W47752255 (Other)
https://openalex.org/W2465887096 (Other)
https://openalex.org/W2416468153 (Other)
https://openalex.org/W2414493761 (Other)
https://openalex.org/W2166046803 (Other)
https://openalex.org/W2144038468 (Other)
https://openalex.org/W2113822524 (Other)
https://openalex.org/W2059320779 (Other)
https://openalex.org/W1996808398 (Other)
https://openalex.org/W1141749753 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Thailand

References

  • https://openalex.org/W1906493634
  • https://openalex.org/W1974282434
  • https://openalex.org/W2001645156
  • https://openalex.org/W2007629892
  • https://openalex.org/W2025060142
  • https://openalex.org/W2027678558
  • https://openalex.org/W2048317542
  • https://openalex.org/W2050205342
  • https://openalex.org/W2064182323
  • https://openalex.org/W2065879438
  • https://openalex.org/W2088758272
  • https://openalex.org/W2089706810
  • https://openalex.org/W2096415021
  • https://openalex.org/W2097515131
  • https://openalex.org/W2101191292
  • https://openalex.org/W2112893129
  • https://openalex.org/W2118786287
  • https://openalex.org/W2147418461
  • https://openalex.org/W2159686777
  • https://openalex.org/W2340320453
  • https://openalex.org/W2401730911
  • https://openalex.org/W2462219738
  • https://openalex.org/W2559324192
  • https://openalex.org/W2598789838
  • https://openalex.org/W2742577290
  • https://openalex.org/W2811182143
  • https://openalex.org/W2883046291
  • https://openalex.org/W2913803367
  • https://openalex.org/W2948145129
  • https://openalex.org/W2973765418
  • https://openalex.org/W3154999102
  • https://openalex.org/W3158627922
  • https://openalex.org/W3191429989
  • https://openalex.org/W3198653002