Published January 1, 2024
| Version v1
Publication
INJECTABLE LONG-ACTING IVACAFTOR-LOADED POLY (LACTIDE-CO-GLYCOLIDE) MICROPARTICLE FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS: IN VITRO CHARACTERIZATION AND IN VIVO PHARMACOKINETICS IN MICE
Creators
- 1. University of Iowa
- 2. Sohag University
- 3. Howard Hughes Medical Institute
Description
Optimizing a sustained-release drug delivery system for the treatment of cystic fibrosis (CF) is crucial for decreasing the dosing frequency and improving patients' compliance with the treatment regimen. In the current work, we developed an injectable poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) microparticle formulation loaded with ivacaftor, a cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) potentiator that increases the open probability of the CFTR anion channel, using a single emulsion solvent evaporation technique. We aimed to study the effect of different parameters on the characteristics of the prepared formulations to select an optimized microparticle formulation to be used in an in vivo pharmacokinetic study in mice. First, a suite of ivacaftor-loaded microparticles were prepared using different formulation parameters in order to study the effect of varying these parameters on microparticle size, morphology, drug loading, encapsulation efficiency, and in vitro release profiles. Prepared microparticles were spherical with diameters ranging from 1.91-6.93 µm, percent drug loading (% DL) of 3.91-10.3%, percent encapsulation efficiencies (% EE) of 26.6-100%, and an overall slow cumulative release profile. We selected the formulation that demonstrated optimal combined % DL and % EE values (8.25 and 90.7%, respectively) for further studies. These microparticles had an average particle size of 6.83 µm and a slow tri-phasic in vitro release profile (up to 6 weeks). In vivo pharmacokinetic studies in mice showed that the subcutaneously injected microparticles resulted in steady plasma levels of ivacaftor over a period of 28 days, and a 6-fold increase in AUC 0 - t (71.6 µg/mL*h) compared to the intravenously injected soluble ivacaftor (12.3 µg/mL*h). Our results suggest that this novel ivacaftor-loaded microparticle formulation could potentially eliminate the need for the frequent daily administration of ivacaftor to people with CF thus improving their compliance and ensuring successful treatment outcomes.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يعد تحسين نظام توصيل الدواء مستدام الإطلاق لعلاج التليف الكيسي (CF) أمرًا بالغ الأهمية لتقليل تكرار الجرعات وتحسين امتثال المرضى لنظام العلاج. في العمل الحالي، طورنا تركيبة جسيمات دقيقة قابلة للحقن من البولي(D، L - lactide - co - glycolide) (PLGA) محملة بـ ivacaftor، وهو منشط منظم موصلية عبر الغشاء للتليف الكيسي (CFTR) يزيد من الاحتمال المفتوح لقناة أنيون CFTR، باستخدام تقنية تبخر مذيب مستحلب واحد. كنا نهدف إلى دراسة تأثير المعلمات المختلفة على خصائص التركيبات المحضرة لاختيار تركيبة جسيمات دقيقة محسنة لاستخدامها في دراسة الحرائك الدوائية في الجسم الحي في الفئران. أولاً، تم تحضير مجموعة من الجسيمات الدقيقة المحملة بـ ivacaftor باستخدام معلمات صياغة مختلفة من أجل دراسة تأثير تغيير هذه المعلمات على حجم الجسيمات الدقيقة، والمورفولوجيا، وتحميل الأدوية، وكفاءة التغليف، وملامح الإطلاق في المختبر. كانت الجسيمات الدقيقة المحضرة كروية بأقطار تتراوح بين 1.91-6.93 ميكرومتر، ونسبة تحميل الدواء (٪ DL) من 3.91-10.3 ٪، ونسبة كفاءة التغليف (٪ EE) من 26.6-100 ٪، وملف تعريف إطلاق تراكمي بطيء بشكل عام. اخترنا الصيغة التي أظهرت قيم ٪ DL و ٪ EE مجتمعة (8.25 و 90.7 ٪ على التوالي) لمزيد من الدراسات. كان لهذه الجسيمات الدقيقة متوسط حجم جسيم يبلغ 6.83 ميكرومتر وبطيء ثلاثي الأطوار في ملف إطلاق المختبر (حتى 6 أسابيع). أظهرت الدراسات الحركية الدوائية في الجسم الحي في الفئران أن الجسيمات الدقيقة المحقونة تحت الجلد أدت إلى مستويات ثابتة من البلازما من ivacaftor على مدى 28 يومًا، وزيادة 6 أضعاف في AUC 0 - t (71.6 ميكروغرام/مل*ساعة) مقارنة بـ ivacaftor القابل للذوبان في الوريد (12.3 ميكروغرام/مل*ساعة). تشير نتائجنا إلى أن هذه التركيبة الجديدة للجسيمات الدقيقة المحملة بـ ivacaftor يمكن أن تلغي الحاجة إلى الاستخدام اليومي المتكرر لـ ivacaftor للأشخاص المصابين بـ CF وبالتالي تحسين امتثالهم وضمان نتائج العلاج الناجحة.Translated Description (French)
L'optimisation d'un système d'administration de médicaments à libération prolongée pour le traitement de la mucoviscidose (FC) est cruciale pour diminuer la fréquence d'administration et améliorer l'observance du traitement par les patients. Dans le présent travail, nous avons développé une formulation microparticulaire injectable de poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) chargée d'ivacaftor, un potentialisateur de régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR) qui augmente la probabilité d'ouverture du canal anionique CFTR, en utilisant une technique d'évaporation de solvant en émulsion unique. Nous avons cherché à étudier l'effet de différents paramètres sur les caractéristiques des formulations préparées pour sélectionner une formulation de microparticules optimisée à utiliser dans une étude pharmacocinétique in vivo chez la souris. Tout d'abord, une série de microparticules chargées d'ivacaftor ont été préparées à l'aide de différents paramètres de formulation afin d'étudier l'effet de la variation de ces paramètres sur la taille des microparticules, la morphologie, la charge du médicament, l'efficacité de l'encapsulation et les profils de libération in vitro. Les microparticules préparées étaient sphériques avec des diamètres allant de 1,91 à 6,93 µm, un pourcentage de charge de médicament (% DL) de 3,91 à 10,3 %, un pourcentage d'efficacité d'encapsulation (% EE) de 26,6 à 100 % et un profil global de libération cumulative lente. Nous avons sélectionné la formulation qui a démontré des valeurs optimales combinées de % DL et % EE (8,25 et 90,7%, respectivement) pour d'autres études. Ces microparticules avaient une taille moyenne de particules de 6,83 µm et un profil de libération in vitro triphasique lent (jusqu'à 6 semaines). Des études pharmacocinétiques in vivo chez la souris ont montré que les microparticules injectées par voie sous-cutanée entraînaient des taux plasmatiques stables d'ivacaftor sur une période de 28 jours et une augmentation de 6 fois de l'ASC 0 - t (71,6 µg/mL*h) par rapport à l'ivacaftor soluble injecté par voie intraveineuse (12,3 µg/mL*h). Nos résultats suggèrent que cette nouvelle formulation de microparticules chargée d'ivacaftor pourrait potentiellement éliminer la nécessité d'une administration quotidienne fréquente d'ivacaftor aux personnes atteintes de mucoviscidose, améliorant ainsi leur observance et garantissant le succès du traitement.Translated Description (Spanish)
La optimización de un sistema de administración de fármacos de liberación sostenida para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) es crucial para disminuir la frecuencia de dosificación y mejorar el cumplimiento del régimen de tratamiento por parte de los pacientes. En el trabajo actual, desarrollamos una formulación de micropartículas inyectables de poli(D,L-láctido-co-glicólido) (PLGA) cargadas con ivacaftor, un potenciador regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) que aumenta la probabilidad abierta del canal aniónico CFTR, utilizando una técnica de evaporación de solvente de emulsión única. Nuestro objetivo fue estudiar el efecto de diferentes parámetros en las características de las formulaciones preparadas para seleccionar una formulación de micropartículas optimizada para ser utilizada en un estudio farmacocinético in vivo en ratones. En primer lugar, se preparó un conjunto de micropartículas cargadas con ivacaftor utilizando diferentes parámetros de formulación para estudiar el efecto de la variación de estos parámetros sobre el tamaño de las micropartículas, la morfología, la carga del fármaco, la eficiencia de encapsulación y los perfiles de liberación in vitro. Las micropartículas preparadas eran esféricas con diámetros que variaban de 1.91-6.93 µm, porcentaje de carga de fármaco (% DL) de 3.91-10.3%, porcentaje de eficiencias de encapsulación (% EE) de 26.6-100% y un perfil general de liberación acumulativa lenta. Seleccionamos la formulación que demostró valores óptimos combinados de % DL y % EE (8.25 y 90.7%, respectivamente) para estudios adicionales. Estas micropartículas tenían un tamaño medio de partícula de 6,83 µm y un perfil de liberación in vitro trifásico lento (hasta 6 semanas). Los estudios farmacocinéticos in vivo en ratones mostraron que las micropartículas inyectadas por vía subcutánea dieron como resultado niveles plasmáticos estables de ivacaftor durante un período de 28 días y un aumento de 6 veces en el AUC 0 - t (71.6 µg/mL*h) en comparación con el ivacaftor soluble inyectado por vía intravenosa (12.3 µg/mL*h). Nuestros resultados sugieren que esta nueva formulación de micropartículas cargadas con ivacaftor podría eliminar la necesidad de la administración diaria frecuente de ivacaftor a personas con FQ, mejorando así su cumplimiento y asegurando resultados de tratamiento exitosos.Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تركيبات جسيمات دقيقة قابلة للحقن طويلة المفعول من البولي (لاكتيد- كو- غليكوليد) لعلاج التليف الكيسي: التوصيف في المختبر والحرائك الدوائية في الجسم الحي في الفئران
- Translated title (French)
- FORMULATIONS INJECTABLES DE MICROPARTICULES DE POLY (LACTIDE-CO-GLYCOLIDE) À BASE D'IVACAFTOR À ACTION PROLONGÉE POUR LE TRAITEMENT DE LA MUCOVISCIDOSE : CARACTÉRISATION IN VITRO ET PHARMACOCINÉTIQUE IN VIVO CHEZ LA SOURIS
- Translated title (Spanish)
- FORMULACIONES INYECTABLES DE MICROPARTÍCULAS DE POLI (LÁCTIDO-CO-GLICÓLIDO) CARGADAS CON IVACAFTOR DE ACCIÓN PROLONGADA PARA EL TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS QUÍSTICA: CARACTERIZACIÓN IN VITRO Y FARMACOCINÉTICA IN VIVO EN RATONES
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4389505547
- DOI
- 10.1016/j.ijpharm.2023.123693
References
- https://openalex.org/W1964152608
- https://openalex.org/W1972110277
- https://openalex.org/W1975306078
- https://openalex.org/W1976615067
- https://openalex.org/W1979775136
- https://openalex.org/W1983109868
- https://openalex.org/W1986281336
- https://openalex.org/W1995634417
- https://openalex.org/W2017651112
- https://openalex.org/W2018072135
- https://openalex.org/W2041993512
- https://openalex.org/W2042359510
- https://openalex.org/W2059300085
- https://openalex.org/W2059674127
- https://openalex.org/W2060320802
- https://openalex.org/W2063909696
- https://openalex.org/W2069466178
- https://openalex.org/W2074790161
- https://openalex.org/W2078186052
- https://openalex.org/W2088150218
- https://openalex.org/W2097587960
- https://openalex.org/W2103552620
- https://openalex.org/W2115439624
- https://openalex.org/W2137956968
- https://openalex.org/W2250883694
- https://openalex.org/W2461909646
- https://openalex.org/W2467646587
- https://openalex.org/W2520098445
- https://openalex.org/W2611337850
- https://openalex.org/W2775636013
- https://openalex.org/W2775739211
- https://openalex.org/W2943940643
- https://openalex.org/W2945776210
- https://openalex.org/W2955780716
- https://openalex.org/W2969717177
- https://openalex.org/W2993784633
- https://openalex.org/W3015619243
- https://openalex.org/W3023666697
- https://openalex.org/W3041391062
- https://openalex.org/W3045553275
- https://openalex.org/W3048656760
- https://openalex.org/W3092755311
- https://openalex.org/W3094011342
- https://openalex.org/W4366773529
- https://openalex.org/W4376612590
- https://openalex.org/W4385441704
- https://openalex.org/W4386423335
- https://openalex.org/W4387245592
- https://openalex.org/W4387360609