Published February 20, 2024 | Version v1
Publication Open

Alleviation of pulmonary fibrosis by the dual PPAR agonist saroglitazar and breast milk mesenchymal stem cells via modulating TGFß/SMAD pathway

Creators

  • 1. Zagazig University

Description

Abstract Pulmonary fibrosis (PF) is a complex disorder with high morbidity and mortality. Limited efficacies of the available drugs drive researchers to seek for new therapies. Saroglitazar (Saro), a full (PPAR α/γ) agonist, is devoid of known PPAR-mediated adverse effects. Breast milk mesenchymal stem cells (BrMSCs) are contemplated to be the ideal cell type harboring differentiation/anti-inflammatory/immunosuppressive properties. Accordingly, our aims were to investigate the potential roles of Saro and/or BrMSCs in PF and to spot their underlying protective mechanisms. In this study, PF was induced by bleomycin (BLM) via intratracheal instillation. Treatment started 14 days later. Animals were treated with oral saroglitazar (3 mg/kg daily) or intraperitoneal single BrMSCs injection (0.5 ml phosphate buffer saline (PBS) containing 2 × 10 7 cells) or their combination with same previous doses. At the work end, 24 h following the 6 weeks of treatment period, the levels of oxidative (MDA, SOD), inflammatory (IL-1ß, IL-10), and profibrotic markers (TGF-ß, αSMA) were assessed. The autophagy-related genes (LC3, Beclin) and the expression of PPAR-α/γ and SMAD-3/7 were evaluated. Furthermore, immunohistochemical and histological work were evaluated. Our study revealed marked lung injury influenced by BLM with severe oxidative/inflammatory/fibrotic damage, autophagy inhibition, and deteriorated lung histology. Saro and BrMSCs repaired the lung structure worsened by BLM. Treatments greatly declined the oxidative/inflammatory markers. The pro-fibrotic TGF-ß, αSMA, and SMAD-3 were decreased. Contrarily, autophagy markers were increased. SMAD-7 and PPAR α/γ were activated denoting their pivotal antifibrotic roles. Co-administration of Saro and BrMSCs revealed the top results. Our findings support the study hypothesis that Saro and BrMSCs can be proposed as potential treatments for IPF.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

التليف الرئوي التجريدي (PF) هو اضطراب معقد مع ارتفاع معدل المراضة والوفيات. تدفع الفعالية المحدودة للأدوية المتاحة الباحثين إلى البحث عن علاجات جديدة. ساروجليتازار (سارو)، وهو ناهض كامل (PPAR α/γ)، خالٍ من الآثار الضارة المعروفة بوساطة PPAR. من المتوقع أن تكون الخلايا الجذعية الوسيطة لحليب الأم (BrMSCs) هي نوع الخلية المثالي الذي يحتوي على خصائص التمايز/المضادة للالتهابات/المثبطة للمناعة. وفقًا لذلك، كانت أهدافنا هي التحقيق في الأدوار المحتملة لـ SARO و/أو BrMSCs في PF وتحديد آليات الحماية الأساسية الخاصة بها. في هذه الدراسة، تم تحفيز PF بواسطة بليوميسين (BLM) عن طريق التقطير داخل القصبة الهوائية. بدأ العلاج بعد 14 يومًا. تمت معالجة الحيوانات باستخدام ساروجليتازار عن طريق الفم (3 مجم/كجم يوميًا) أو حقن BrMSCs واحد داخل الصفاق (0.5 مل من محلول ملحي عازل للفوسفات (PBS) يحتوي على 2 × 10 7 خلايا) أو مزيجها مع نفس الجرعات السابقة. في نهاية العمل، بعد 24 ساعة من 6 أسابيع من فترة العلاج، تم تقييم مستويات الأكسدة (MDA، SOD)، الالتهابات (IL -1 ß، IL -10)، وعلامات البروفيبروتيك (TGF - ß، αSMA). تم تقييم الجينات المرتبطة بالبلعمة الذاتية (LC3، Beclin) والتعبير عن PPAR - α/γ و SMAD -3/7. علاوة على ذلك، تم تقييم العمل المناعي والكيميائي والنسيجي. كشفت دراستنا عن إصابة ملحوظة في الرئة متأثرة بـ BLM مع تلف شديد في الأكسدة/الالتهابات/التليف، وتثبيط البلعمة الذاتية، وتدهور نسيج الرئة. قام سارو و BrMSCs بإصلاح بنية الرئة التي تفاقمت بسبب BLM. قللت العلاجات بشكل كبير من علامات الأكسدة/الالتهابات. تم تقليل TGF - ß و αSMA و SMAD -3 المؤيدة للتليف. وعلى النقيض من ذلك، زادت علامات الالتهام الذاتي. تم تنشيط SMAD -7 و PPAR α/γ للدلالة على أدوارهما المحورية المضادة للتليف. كشفت الإدارة المشتركة لـ SARO و BrMSCs عن أفضل النتائج. تدعم نتائجنا فرضية الدراسة القائلة بأنه يمكن اقتراح SARO و BrMSCs كعلاجات محتملة لـ IPF.

Translated Description (French)

Résumé La fibrose pulmonaire (FP) est une maladie complexe avec une morbidité et une mortalité élevées. L'efficacité limitée des médicaments disponibles incite les chercheurs à rechercher de nouvelles thérapies. Saroglitazar (Saro), un agoniste complet (PPAR α/γ), est dépourvu d'effets indésirables connus médiés par PPAR. Les cellules souches mésenchymateuses du lait maternel (BrMSC) sont considérées comme le type de cellule idéal possédant des propriétés de différenciation/anti-inflammatoires/immunosuppressives. En conséquence, nos objectifs étaient d'étudier les rôles potentiels du Saro et/ou des BrMSC dans le PF et de repérer leurs mécanismes de protection sous-jacents. Dans cette étude, la PF a été induite par la bléomycine (BLM) par instillation intratrachéale. Le traitement a commencé 14 jours plus tard. Les animaux ont été traités avec du saroglitazar oral (3 mg/kg par jour) ou une injection intrapéritonéale unique de BrMSC (0,5 ml de tampon phosphate salin (PBS) contenant 2 × 10 7 cellules) ou leur combinaison avec les mêmes doses précédentes. À la fin du travail, 24 h après les 6 semaines de traitement, les niveaux de marqueurs oxydatifs (MDA, SOD), inflammatoires (IL-1ß, IL-10) et profibrotiques (TGF-ß, αSMA) ont été évalués. Les gènes liés à l'autophagie (LC3, Beclin) et l'expression de PPAR-α/γ et SMAD-3/7 ont été évalués. De plus, les travaux immunohistochimiques et histologiques ont été évalués. Notre étude a révélé une lésion pulmonaire marquée influencée par le BLM avec des lésions oxydatives/inflammatoires/fibrotiques graves, une inhibition de l'autophagie et une histologie pulmonaire détériorée. Saro et BrMSCs ont réparé la structure pulmonaire aggravée par BLM. Les traitements ont considérablement diminué les marqueurs oxydatifs/inflammatoires. Les TGF-ß, αSMA et SMAD-3 pro-fibrotiques ont été diminués. Au contraire, les marqueurs d'autophagie ont été augmentés. SMAD-7 et PPAR α/γ ont été activés, ce qui dénote leurs rôles antifibrotiques pivots. La co-administration de Saro et de BrMSC a révélé les meilleurs résultats. Nos résultats appuient l'hypothèse de l'étude selon laquelle les Saro et les BrMSC peuvent être proposés comme traitements potentiels de la FPI.

Translated Description (Spanish)

Resumen La fibrosis pulmonar (FP) es un trastorno complejo con alta morbilidad y mortalidad. La eficacia limitada de los medicamentos disponibles impulsa a los investigadores a buscar nuevas terapias. Saroglitazar (Saro), un agonista completo (PPAR α/γ), carece de efectos adversos conocidos mediados por PPAR. Se contempla que las células madre mesenquimales de la leche materna (BrMSC) son el tipo de célula ideal que alberga propiedades de diferenciación/antiinflamatorias/inmunosupresoras. En consecuencia, nuestros objetivos fueron investigar los posibles roles de Saro y/o BrMSC en PF y detectar sus mecanismos de protección subyacentes. En este estudio, la PF fue inducida por bleomicina (BLM) a través de la instilación intratraqueal. El tratamiento comenzó 14 días después. Los animales se trataron con saroglitazar oral (3 mg/kg al día) o inyección intraperitoneal de BrMSC únicas (0,5 ml de solución salina amortiguadora de fosfato (PBS) que contenía 2 × 10 7 células) o su combinación con las mismas dosis previas. Al final del trabajo, 24 h después de las 6 semanas del período de tratamiento, se evaluaron los niveles de marcadores oxidativos (MDA, SOD), inflamatorios (IL-1ß, IL-10) y profibróticos (TGF-ß, αSMA). Se evaluaron los genes relacionados con la autofagia (LC3, Beclin) y la expresión de PPAR-α/γ y SMAD-3/7. Además, se evaluó el trabajo inmunohistoquímico e histológico. Nuestro estudio reveló una marcada lesión pulmonar influenciada por BLM con daño oxidativo/inflamatorio/fibrótico severo, inhibición de la autofagia e histología pulmonar deteriorada. Saro y BrMSC repararon la estructura pulmonar empeorada por BLM. Los tratamientos disminuyeron en gran medida los marcadores oxidativos/inflamatorios. Los TGF-ß, αSMA y SMAD-3 profibróticos disminuyeron. Por el contrario, los marcadores de autofagia aumentaron. SMAD-7 y PPAR α/γ se activaron, lo que denota sus funciones antifibróticas fundamentales. La coadministración de SARO y BrMSC reveló los mejores resultados. Nuestros hallazgos respaldan la hipótesis del estudio de que Saro y BrMSC pueden proponerse como posibles tratamientos para la FPI.

Files

s00210-024-03004-y.pdf.pdf

Files (3.3 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:cc3ba956fcfef8ea6498a24cd2772356
3.3 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
تخفيف التليف الرئوي عن طريق ناهض PPAR المزدوج ساروجليتازار والخلايا الجذعية لحمة الثدي المتوسطة عن طريق تعديل مسار TGFß/SMAD
Translated title (French)
Atténuation de la fibrose pulmonaire par le double agoniste PPAR saroglitazar et les cellules souches mésenchymateuses du lait maternel via la modulation de la voie TGFß/SMAD
Translated title (Spanish)
Alivio de la fibrosis pulmonar por el agonista dual de PPAR saroglitazar y las células madre mesenquimales de la leche materna mediante la modulación de la vía TGFß/SMAD

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4391968391
DOI
10.1007/s00210-024-03004-y

Is supplement to
https://openalex.org/W4280648639 (Other)
https://openalex.org/W3196482013 (Other)
https://openalex.org/W307228711 (Other)
https://openalex.org/W2383309780 (Other)
https://openalex.org/W2380651012 (Other)
https://openalex.org/W2365811023 (Other)
https://openalex.org/W2364204753 (Other)
https://openalex.org/W2359640985 (Other)
https://openalex.org/W2121729413 (Other)
https://openalex.org/W2102239057 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Egypt

References

  • https://openalex.org/W1760215417
  • https://openalex.org/W1936322262
  • https://openalex.org/W1981640090
  • https://openalex.org/W1999705683
  • https://openalex.org/W2008277917
  • https://openalex.org/W2023359623
  • https://openalex.org/W2030971565
  • https://openalex.org/W2060334482
  • https://openalex.org/W2069775532
  • https://openalex.org/W2071852807
  • https://openalex.org/W2088866343
  • https://openalex.org/W2107277218
  • https://openalex.org/W2107356121
  • https://openalex.org/W2109034822
  • https://openalex.org/W2128561457
  • https://openalex.org/W2138513279
  • https://openalex.org/W2142461094
  • https://openalex.org/W2162405891
  • https://openalex.org/W2164155367
  • https://openalex.org/W2167908723
  • https://openalex.org/W2192080449
  • https://openalex.org/W2268823116
  • https://openalex.org/W2312635492
  • https://openalex.org/W2523716991
  • https://openalex.org/W2596987588
  • https://openalex.org/W2603793890
  • https://openalex.org/W2606309368
  • https://openalex.org/W2607900077
  • https://openalex.org/W2612936794
  • https://openalex.org/W2735790845
  • https://openalex.org/W2737944828
  • https://openalex.org/W2742852552
  • https://openalex.org/W2743365196
  • https://openalex.org/W2768977224
  • https://openalex.org/W2783594067
  • https://openalex.org/W2796390791
  • https://openalex.org/W2885438096
  • https://openalex.org/W2903047257
  • https://openalex.org/W2914778832
  • https://openalex.org/W2916125453
  • https://openalex.org/W2919203813
  • https://openalex.org/W2932167554
  • https://openalex.org/W2965647301
  • https://openalex.org/W2965838635
  • https://openalex.org/W2967081722
  • https://openalex.org/W2968659686
  • https://openalex.org/W2972617713
  • https://openalex.org/W2972747187
  • https://openalex.org/W2981000288
  • https://openalex.org/W2981532498
  • https://openalex.org/W2999332954
  • https://openalex.org/W3000698444
  • https://openalex.org/W3003931585
  • https://openalex.org/W3005366991
  • https://openalex.org/W3029702772
  • https://openalex.org/W3033969740
  • https://openalex.org/W3093539734
  • https://openalex.org/W3102717373
  • https://openalex.org/W3107425864
  • https://openalex.org/W3114615100
  • https://openalex.org/W3127725287
  • https://openalex.org/W3130119143
  • https://openalex.org/W3131832218
  • https://openalex.org/W3149930516
  • https://openalex.org/W3152828418
  • https://openalex.org/W3157658400
  • https://openalex.org/W3158263266
  • https://openalex.org/W3160710985
  • https://openalex.org/W3164952587
  • https://openalex.org/W3204151388
  • https://openalex.org/W3211301068
  • https://openalex.org/W4200026817
  • https://openalex.org/W4223542585
  • https://openalex.org/W4223977238
  • https://openalex.org/W4251401024
  • https://openalex.org/W4282027411
  • https://openalex.org/W4285020676
  • https://openalex.org/W4297235485
  • https://openalex.org/W4306879155
  • https://openalex.org/W4307030501
  • https://openalex.org/W4310959747
  • https://openalex.org/W4313467088
  • https://openalex.org/W4378905164