Published May 22, 2024 | Version v1
Publication Open

System biology approach to identify the novel biomarkers in glioblastoma multiforme tumors by using computational analysis

Creators

  • 1. Prince Sattam Bin Abdulaziz University
  • 2. Foundation University Medical College
  • 3. Foundation University Islamabad
  • 4. Georgia Institute of Technology
  • 5. Quaid-i-Azam University

Description

Introduction: The most common primary brain tumor in adults is glioblastoma multiforme (GBM), accounting for 45.2% of all cases. The characteristics of GBM, a highly aggressive brain tumor, include rapid cell division and a propensity for necrosis. Regretfully, the prognosis is extremely poor, with only 5.5% of patients surviving after diagnosis. Methodology: To eradicate these kinds of complicated diseases, significant focus is placed on developing more effective drugs and pinpointing precise pharmacological targets. Finding appropriate biomarkers for drug discovery entails considering a variety of factors, including illness states, gene expression levels, and interactions between proteins. Using statistical techniques like p-values and false discovery rates, we identified differentially expressed genes (DEGs) as the first step in our research for identifying promising biomarkers in GBM. Of the 132 genes, 13 showed upregulation, and only 29 showed unique downregulation. No statistically significant changes in the expression of the remaining genes were observed. Results: Matrix metallopeptidase 9 (MMP9) had the greatest degree in the hub biomarker gene identification, followed by (periostin (POSTN) at 11 and Hes family BHLH transcription factor 5 (HES5) at 9. The significance of the identification of each hub biomarker gene in the initiation and advancement of glioblastoma multiforme was brought to light by the survival analysis. Many of these genes participate in signaling networks and function in extracellular areas, as demonstrated by the enrichment analysis.We also identified the transcription factors and kinases that control proteins in the proteinprotein interactions (PPIs) of the DEGs. Discussion: We discovered drugs connected to every hub biomarker. It is an appealing therapeutic target for inhibiting MMP9 involved in GBM. Molecular docking investigations indicated that the chosen complexes (carmustine, lomustine, marimastat, and temozolomide) had high binding affinities of −6.3, −7.4, −7.7, and −8.7 kcal/mol, respectively, the mean root-mean-square deviation (RMSD) value for the carmustine complex and marimastat complex was 4.2 Å and 4.9 Å, respectively, and the lomustine and temozolomide complex system showed an average RMSD of 1.2 Å and 1.6 Å, respectively. Additionally, high stability in root-mean-square fluctuation (RMSF) analysis was observed with no structural conformational changes among the atomic molecules. Thus, these in silico investigations develop a new way for experimentalists to target lethal diseases in future.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

مقدمة: ورم المخ الرئيسي الأكثر شيوعًا لدى البالغين هو الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال (GBM)، والذي يمثل 45.2 ٪ من جميع الحالات. تشمل خصائص GBM، وهو ورم دماغي شديد العدوانية، الانقسام السريع للخلايا والميل إلى النخر. وللأسف، فإن التشخيص ضعيف للغاية، مع بقاء 5.5 ٪ فقط من المرضى على قيد الحياة بعد التشخيص. المنهجية: للقضاء على هذه الأنواع من الأمراض المعقدة، يتم التركيز بشكل كبير على تطوير أدوية أكثر فعالية وتحديد أهداف دوائية دقيقة. يستلزم العثور على المؤشرات الحيوية المناسبة لاكتشاف الأدوية النظر في مجموعة متنوعة من العوامل، بما في ذلك حالات المرض ومستويات التعبير الجيني والتفاعلات بين البروتينات. باستخدام التقنيات الإحصائية مثل قيم p ومعدلات الاكتشاف الخاطئة، حددنا الجينات المعبر عنها بشكل مختلف (DEGs) كخطوة أولى في بحثنا لتحديد المؤشرات الحيوية الواعدة في GBM. ومن بين الجينات البالغ عددها 132 جيناً، أظهر 13 جيناً زيادة في التنظيم، وأظهر 29 جيناً فقط انخفاضاً فريداً في التنظيم. لم يلاحظ أي تغييرات ذات دلالة إحصائية في التعبير عن الجينات المتبقية. النتائج: كان لمصفوفة ميتالوببتيداز 9 (MMP9) أكبر درجة في تحديد جين العلامات الحيوية المحورية، تليها (البيريوستين (POSTN) في 11 وعائلة HES BHLH عامل النسخ 5 (HES5) في 9. تم تسليط الضوء على أهمية تحديد كل جين من جينات العلامات الحيوية المحورية في بدء وتقدم الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال من خلال تحليل البقاء على قيد الحياة. تشارك العديد من هذه الجينات في شبكات الإشارات وتعمل في المناطق خارج الخلية، كما يتضح من تحليل الإثراء. كما حددنا عوامل النسخ والكايناز التي تتحكم في البروتينات في تفاعلات البروتين البروتيني (PPIs) لـ DEGs. مناقشة: اكتشفنا أدوية مرتبطة بكل مؤشر حيوي محوري. إنه هدف علاجي جذاب لتثبيط MMP9 المتورط في GBM. أشارت تحقيقات الالتحام الجزيئي إلى أن المجمعات المختارة (carmustine، lomustine، marimastat، و temozolomide) لها صلات ربط عالية تبلغ −6.3، −7.4، −7.7، و −8.7 سعرة حرارية/مول، على التوالي، متوسط قيمة انحراف الجذر التربيعي (RMSD) لمجمع carmustine ومجمع marimastat كان 4.2 Å و 4.9 Å، على التوالي، وأظهر نظام مجمع lomustine و temozolomide متوسط RMSD قدره 1.2 Å و 1.6 Å، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ ثبات عالٍ في تحليل تذبذب الجذر التربيعي (RMSF) مع عدم وجود تغييرات تكوينية هيكلية بين الجزيئات الذرية. وبالتالي، فإن هذه التحقيقات في السيليكو تطور طريقة جديدة للتجاربيين لاستهداف الأمراض الفتاكة في المستقبل.

Translated Description (French)

Introduction : La tumeur cérébrale primitive la plus fréquente chez l'adulte est le glioblastome multiforme (GBM), représentant 45,2 % de tous les cas. Les caractéristiques du GBM, une tumeur cérébrale très agressive, comprennent une division cellulaire rapide et une propension à la nécrose. Malheureusement, le pronostic est extrêmement mauvais, avec seulement 5,5% des patients qui survivent après le diagnostic. Méthodologie : Pour éradiquer ces types de maladies compliquées, un accent important est mis sur le développement de médicaments plus efficaces et la détermination d'objectifs pharmacologiques précis. La recherche de biomarqueurs appropriés pour la découverte de médicaments implique la prise en compte d'une variété de facteurs, y compris les états pathologiques, les niveaux d'expression génique et les interactions entre les protéines. À l'aide de techniques statistiques telles que les valeurs p et les taux de fausses découvertes, nous avons identifié des gènes exprimés de manière différentielle (DEG) comme première étape de notre recherche pour identifier des biomarqueurs prometteurs dans le GBM. Sur les 132 gènes, 13 ont montré une régulation à la hausse, et seulement 29 ont montré une régulation à la baisse unique. Aucun changement statistiquement significatif dans l'expression des gènes restants n'a été observé. Résultats : La métallopeptidase matricielle 9 (MMP9) a eu le plus grand degré d'identification du gène du biomarqueur Hub, suivie de la périostine (POSTN) à 11 et du facteur de transcription BHLH 5 de la famille Hes (HES5) à 9. L'importance de l'identification de chaque gène biomarqueur Hub dans l'initiation et l'avancement du glioblastome multiforme a été mise en lumière par l'analyse de survie. Beaucoup de ces gènes participent aux réseaux de signalisation et fonctionnent dans les zones extracellulaires, comme le démontre l'analyse d'enrichissement. Nous avons également identifié les facteurs de transcription et les kinases qui contrôlent les protéines dans les interactions protéine-protéine (IPP) des DEG. Discussion : Nous avons découvert des médicaments connectés à chaque biomarqueur Hub. C'est une cible thérapeutique attrayante pour inhiber la MMP9 impliquée dans le GBM. Les études d'amarrage moléculaire ont indiqué que les complexes choisis (carmustine, lomustine, marimastat et témozolomide) avaient des affinités de liaison élevées de −6,3, −7,4, −7,7 et −8,7 kcal/mol, respectivement, la valeur moyenne de l'écart quadratique moyen (RMSD) pour le complexe de carmustine et le complexe de marimastat était de 4,2 Å et 4,9 Å, respectivement, et le système complexe de lomustine et de témozolomide présentait une RMSD moyenne de 1,2 Å et 1,6 Å, respectivement. De plus, une stabilité élevée dans l'analyse de la fluctuation quadratique moyenne (RMSF) a été observée sans aucun changement conformationnel structurel parmi les molécules atomiques. Ainsi, ces enquêtes in silico développent une nouvelle façon pour les expérimentateurs de cibler les maladies mortelles à l'avenir.

Translated Description (Spanish)

Introducción: El tumor cerebral primario más común en adultos es el glioblastoma multiforme (GBM), que representa el 45,2% de todos los casos. Las características de GBM, un tumor cerebral altamente agresivo, incluyen una rápida división celular y una propensión a la necrosis. Lamentablemente, el pronóstico es extremadamente malo, con solo el 5,5% de los pacientes sobreviviendo después del diagnóstico. Metodología: Para erradicar este tipo de enfermedades complicadas, se presta especial atención al desarrollo de fármacos más eficaces y a la identificación de objetivos farmacológicos precisos. Encontrar biomarcadores apropiados para el descubrimiento de fármacos implica considerar una variedad de factores, incluidos los estados de enfermedad, los niveles de expresión génica y las interacciones entre proteínas. Utilizando técnicas estadísticas como los valores p y las tasas de falsos descubrimientos, identificamos genes expresados diferencialmente (DEG) como el primer paso en nuestra investigación para identificar biomarcadores prometedores en GBM. De los 132 genes, 13 mostraron regulación positiva y solo 29 mostraron una regulación negativa única. No se observaron cambios estadísticamente significativos en la expresión de los genes restantes. Resultados: La metalopeptidasa de matriz 9 (MMP9) tuvo el mayor grado en la identificación del gen del biomarcador Hub, seguida de la periostina (POSTN) en 11 y el factor de transcripción BHLH de la familia Hes 5 (HES5) en 9. El análisis de supervivencia sacó a la luz la importancia de la identificación de cada gen biomarcador Hub en el inicio y avance del glioblastoma multiforme. Muchos de estos genes participan en redes de señalización y funcionan en áreas extracelulares, como lo demuestra el análisis de enriquecimiento. También identificamos los factores de transcripción y las quinasas que controlan las proteínas en las interacciones proteína-proteína (IBP) de los DEG. Discusión: Descubrimos medicamentos conectados a cada biomarcador del hub. Es una diana terapéutica atractiva para inhibir la MMP9 implicada en GBM. Las investigaciones de acoplamiento molecular indicaron que los complejos elegidos (carmustina, lomustina, marimastat y temozolomida) tenían altas afinidades de unión de -6,3, -7,4, -7,7 y -8,7 kcal/mol, respectivamente, el valor medio de desviación cuadrática media (RMSD) para el complejo de carmustina y el complejo de marimastat fue de 4,2 Å y 4,9 Å, respectivamente, y el sistema del complejo de lomustina y temozolomida mostró un RMSD promedio de 1,2 Å y 1,6 Å, respectivamente. Además, se observó una alta estabilidad en el análisis de fluctuación cuadrática media (RMSF) sin cambios conformacionales estructurales entre las moléculas atómicas. Por lo tanto, estas investigaciones in silico desarrollan una nueva forma para que los experimentadores aborden enfermedades letales en el futuro.

Files

pdf.pdf

Files (6.3 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:7a053613bdb5b99031ed7a9f020de40d
6.3 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
نهج بيولوجيا النظام لتحديد المؤشرات الحيوية الجديدة في أورام الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال باستخدام التحليل الحسابي
Translated title (French)
Approche de biologie des systèmes pour identifier les nouveaux biomarqueurs dans les tumeurs du glioblastome multiforme en utilisant l'analyse computationnelle
Translated title (Spanish)
Enfoque de biología de sistemas para identificar los nuevos biomarcadores en tumores de glioblastoma multiforme mediante análisis computacional

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4398218862
DOI
10.3389/fphar.2024.1364138

Is supplement to
https://openalex.org/W582905479 (Other)
https://openalex.org/W4397046645 (Other)
https://openalex.org/W4386386951 (Other)
https://openalex.org/W4327518501 (Other)
https://openalex.org/W4214698807 (Other)
https://openalex.org/W3117743803 (Other)
https://openalex.org/W2996239022 (Other)
https://openalex.org/W2592007767 (Other)
https://openalex.org/W2080599553 (Other)
https://openalex.org/W2026862129 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Pakistan

References

  • https://openalex.org/W1566831845
  • https://openalex.org/W1887624773
  • https://openalex.org/W1988156822
  • https://openalex.org/W1994464426
  • https://openalex.org/W2007820457
  • https://openalex.org/W2013524931
  • https://openalex.org/W2019300898
  • https://openalex.org/W2027406112
  • https://openalex.org/W2038343907
  • https://openalex.org/W2046189043
  • https://openalex.org/W2062820898
  • https://openalex.org/W2070050178
  • https://openalex.org/W2073852830
  • https://openalex.org/W2096173332
  • https://openalex.org/W2103017472
  • https://openalex.org/W2104692426
  • https://openalex.org/W2108125532
  • https://openalex.org/W2108980486
  • https://openalex.org/W2128360321
  • https://openalex.org/W2133980633
  • https://openalex.org/W2141209718
  • https://openalex.org/W2150782426
  • https://openalex.org/W2159675211
  • https://openalex.org/W2165439432
  • https://openalex.org/W2167942713
  • https://openalex.org/W2183933146
  • https://openalex.org/W2322375144
  • https://openalex.org/W2328479868
  • https://openalex.org/W2332712348
  • https://openalex.org/W2341128841
  • https://openalex.org/W2444071898
  • https://openalex.org/W2519772487
  • https://openalex.org/W2607129810
  • https://openalex.org/W2767891136
  • https://openalex.org/W2802028619
  • https://openalex.org/W2884962079
  • https://openalex.org/W2887201969
  • https://openalex.org/W2907606385
  • https://openalex.org/W3005660249
  • https://openalex.org/W3011825303
  • https://openalex.org/W3130606090
  • https://openalex.org/W3134329600
  • https://openalex.org/W3194951380
  • https://openalex.org/W4318042564
  • https://openalex.org/W4324092219
  • https://openalex.org/W4327944883
  • https://openalex.org/W4362731391
  • https://openalex.org/W4372346710
  • https://openalex.org/W4386021823
  • https://openalex.org/W4387142905
  • https://openalex.org/W4391358553