Published August 25, 2017
| Version v1
Publication
Open
Methamphetamine Induces TET1- and TET3-Dependent DNA Hydroxymethylation of Crh and Avp Genes in the Rat Nucleus Accumbens
Creators
- 1. National Institute on Drug Abuse
- 2. National Institutes of Health
- 3. University of Buenos Aires
- 4. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 5. United States Department of Health and Human Services
Description
Methamphetamine (METH) addiction is a biopsychosocial disorder that is accompanied by multiple relapses even after prolonged abstinence, suggesting the possibilities of long-lasting maladaptive epigenetic changes in the brain. Here, we show that METH administration produced time-dependent increases in the expression of corticotropin-releasing hormone (Crh/Crf), arginine vasopressin (Avp), and cocaine- and amphetamine-regulated transcript prepropeptide (Cartpt) mRNAs in the rat nucleus accumbens (NAc). Chromatin immunoprecipitation (ChIP) assays revealed that METH increased the abundance of phosphorylated CREB (pCREB) at the promoter of Cartpt but not at Avp or Crh DNA sequences. In contrast, METH produced DNA hypomethylation at sites near the Crh transcription start site (TSS) and at intragenic Avp sequences. METH also increased DNA hydroxymethylation at the Crh TSS and at intragenic Avp sites. In addition, METH increased the protein expression of ten-eleven-translocation enzymes that catalyze DNA hydroxymethylation. Importantly, METH increased TET1 binding at the Crh promoter and increased TET3 binding at Avp intragenic regions. We further tested the role of TET enzymes in METH-induced changes in gene expression by using the TET inhibitor, 1,5-isoquinolinediol (IQD), and found that IQD blocked METH-induced increases in Crh and Avp mRNA expression. Together, these results indicate that METH produced changes in neuropeptide transcription by both activation of the cAMP/CREB pathway and stimulation of TET-dependent DNA hydroxymethylation. These results provide molecular evidence for epigenetic controls of METH-induced changes in the expression of neuropeptides.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
إدمان الميثامفيتامين (الميثامفيتامين) هو اضطراب نفسي حيوي يصاحبه انتكاسات متعددة حتى بعد الامتناع عن ممارسة الجنس لفترات طويلة، مما يشير إلى احتمالات حدوث تغيرات جينية غير تكيفية طويلة الأمد في الدماغ. هنا، نظهر أن إعطاء الميثامفيتامين أنتج زيادات تعتمد على الوقت في التعبير عن هرمون إفراز الكورتيكوتروبين (Crh/Crf)، والأرجينين فاسوبريسين (Avp)، ونسخ ما قبل الببتيد المنظم بالكوكايين والأمفيتامين (Cartpt) mRNAs في نواة الفئران المتكئة (NAc). كشفت فحوصات الترسيب المناعي للكروماتين (ChIP) أن الميثامفيتامين زاد من وفرة CREB الفوسفوري (pCREB) في مروج Cartpt ولكن ليس في تسلسل الحمض النووي Avp أو Crh. في المقابل، أنتجت الميثامفيتامين نقص ميثيل الحمض النووي في مواقع بالقرب من موقع بدء النسخ CRH (TSS) وفي تسلسلات Avp داخل الجينات. كما زادت الميثامفيتامين من معالجة الحمض النووي بالهيدروكسي ميثيل في CRH TSS وفي مواقع AVP داخل الجينات. بالإضافة إلى ذلك، زادت الميثامفيتامين من التعبير البروتيني لإنزيمات نقل عشرة إلى أحد عشر التي تحفز معالجة الحمض النووي بالهيدروكسي ميثيل. والأهم من ذلك، أن الميثامفيتامين زاد من ربط TET1 في معزز Crh وزاد من ربط TET3 في مناطق AVP داخل الجينات. كما اختبرنا دور إنزيمات TET في التغيرات التي يسببها METH في التعبير الجيني باستخدام مثبط TET، 1,5 - isoquinolinediol (IQD)، ووجدنا أن IQD منعت الزيادات التي يسببها METH في تعبير Crh و Avp mRNA. تشير هذه النتائج معًا إلى أن الميثامفيتامين أنتج تغييرات في نسخ الببتيد العصبي عن طريق تنشيط مسار cAMP/CREB وتحفيز هيدروكسي ميثيل الحمض النووي المعتمد على TET. توفر هذه النتائج دليلاً جزيئيًا على الضوابط اللاجينية للتغيرات المستحثة بالميث في التعبير عن الببتيدات العصبية.Translated Description (French)
La (MÉTH) dépendance à la méthamphétamine est un trouble biopsychosocial qui s'accompagne de multiples rechutes même après une abstinence prolongée, suggérant la possibilité de changements épigénétiques mal adaptés de longue durée dans le cerveau. Ici, nous montrons que l'administration de MÉTHAMPHÉTAMINE a produit des augmentations dépendantes du temps de l'expression de l'hormone de libération de la corticotropine (Crh/Crf), de l'arginine vasopressine (Avp) et des ARNm du prépropeptide du transcrit régulé par la cocaïne et l'amphétamine (Cartpt) dans le noyau accumbens (NAc) du rat. Les tests d'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) ont révélé que la MÉTHAMPHÉTAMINE augmentait l'abondance de CREB phosphorylé (pCREB) au niveau du promoteur de Cartpt mais pas au niveau des séquences d'ADN Avp ou Crh. En revanche, la MÉTHAMPHÉTAMINE a produit une hypométhylation de l'ADN aux sites proches du site de début de transcription (TSS) de Crh et aux séquences intragéniques Avp. LA MÉTHAMPHÉTAMINE a également augmenté l'hydroxyméthylation de l'ADN au niveau du SCT Crh et des sites Avp intragéniques. De plus, la MÉTHAMPHÉTAMINE a augmenté l'expression protéique des enzymes de translocation dix-élévenes qui catalysent l'hydroxyméthylation de l'ADN. Il est important de noter que la MÉTHAMPHÉTAMINE a augmenté la liaison TET1 au niveau du promoteur Crh et a augmenté la liaison TET3 au niveau des régions intragéniques Avp. Nous avons en outre testé le rôle des enzymes TET dans les changements induits par le METH dans l'expression des gènes en utilisant l'inhibiteur DU TET, le 1,5-isoquinolinediol (IQD), et avons constaté que l'IQD bloquait les augmentations induites par le METH de l'expression de l'ARNm Crh et Avp. Ensemble, ces résultats indiquent que la MÉTHAMPHÉTAMINE a produit des changements dans la transcription des neuropeptides à la fois par l'activation de la voie AMPc/CREB et par la stimulation de l'hydroxyméthylation de l'ADN dépendant du TET. Ces résultats fournissent des preuves moléculaires pour les contrôles épigénétiques des changements induits par le METH dans l'expression des neuropeptides.Translated Description (Spanish)
La (MET) adicción a la metanfetamina es un trastorno biopsicosocial que se acompaña de múltiples recaídas incluso después de una abstinencia prolongada, lo que sugiere las posibilidades de cambios epigenéticos inadaptados de larga duración en el cerebro. Aquí, mostramos que la administración de METANFETAMINA produjo aumentos dependientes del tiempo en la expresión de la hormona liberadora de corticotropina (Crh/Crf), la arginina vasopresina (Avp) y los ARNm del prepropéptido de transcripción regulado por cocaína y anfetamina (Cartpt) en el núcleo accumbens (NAc) de la rata. Los ensayos de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) revelaron que la MET aumentó la abundancia de CREB fosforilado (pCREB) en el promotor de Cartpt pero no en las secuencias de ADN de Avp o Crh. Por el contrario, la METANFETAMINA produjo hipometilación del ADN en sitios cercanos al sitio de inicio de la transcripción de Crh (TSS) y en secuencias intragénicas de Avp. LA METANFETAMINA también aumentó la hidroximetilación del ADN en el Crh TSS y en los sitios intragénicos Avp. Además, la METANFETAMINA aumentó la expresión proteica de diez y once enzimas de translocación que catalizan la hidroximetilación del ADN. Es importante destacar que la METANFETAMINA aumentó la unión de TET1 en el promotor Crh y aumentó la unión de TET3 en las regiones intragénicas Avp. Además, probamos el papel de las enzimas TET en los cambios inducidos por meth en la expresión génica mediante el uso del inhibidor de TET, 1,5-isoquinolindiol (IQD), y descubrimos que IQD bloqueaba los aumentos inducidos por meth en la expresión de ARNm de Crh y Avp. En conjunto, estos resultados indican que la METANFETAMINA produjo cambios en la transcripción de neuropéptidos tanto por la activación de la vía cAMP/CREB como por la estimulación de la hidroximetilación del ADN dependiente de Tet. Estos resultados proporcionan evidencia molecular para los controles epigenéticos de los cambios inducidos por meth en la expresión de neuropéptidos.Files
10.1007%2Fs12035-017-0750-9.pdf.pdf
Files
(1.3 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:cb89a24bcf86bf94d98dc66d3f4a7a6e
|
1.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- الميثامفيتامين يحث الحمض النووي المعتمد على TET1 و TET3 هيدروكسي ميثيل من جينات Crh و Avp في نواة الفئران المتكئة
- Translated title (French)
- La méthamphétamine induit l'hydroxyméthylation de l'ADN dépendant de TET1 et TET3 des gènes Crh et Avp dans le noyau accumbens du rat
- Translated title (Spanish)
- La metanfetamina induce la hidroximetilación del ADN dependiente de TET1 y TET3 de los genes Crh y Avp en el núcleo accumbens de la rata
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2750359535
- DOI
- 10.1007/s12035-017-0750-9
References
- https://openalex.org/W1506631602
- https://openalex.org/W1553398873
- https://openalex.org/W1599338220
- https://openalex.org/W1782902465
- https://openalex.org/W1919000277
- https://openalex.org/W1923735630
- https://openalex.org/W1928329059
- https://openalex.org/W1936785944
- https://openalex.org/W1963539822
- https://openalex.org/W1964957214
- https://openalex.org/W1965058825
- https://openalex.org/W1968260335
- https://openalex.org/W1974478541
- https://openalex.org/W1985212306
- https://openalex.org/W1987695396
- https://openalex.org/W1989467586
- https://openalex.org/W1993422782
- https://openalex.org/W1994388155
- https://openalex.org/W1998770173
- https://openalex.org/W1999582393
- https://openalex.org/W2005020429
- https://openalex.org/W2007174084
- https://openalex.org/W2007755299
- https://openalex.org/W2008027539
- https://openalex.org/W2014165423
- https://openalex.org/W2014390936
- https://openalex.org/W2014500004
- https://openalex.org/W2015754592
- https://openalex.org/W2018338317
- https://openalex.org/W2020016210
- https://openalex.org/W2022652090
- https://openalex.org/W2026255880
- https://openalex.org/W2028704685
- https://openalex.org/W2030865965
- https://openalex.org/W2032463884
- https://openalex.org/W2034732691
- https://openalex.org/W2035768743
- https://openalex.org/W2036139330
- https://openalex.org/W2038722690
- https://openalex.org/W2040977469
- https://openalex.org/W2041028481
- https://openalex.org/W2041310506
- https://openalex.org/W2041609920
- https://openalex.org/W2046812959
- https://openalex.org/W2047246007
- https://openalex.org/W2055176073
- https://openalex.org/W2058332830
- https://openalex.org/W2064899241
- https://openalex.org/W2065172303
- https://openalex.org/W2068206015
- https://openalex.org/W2069090835
- https://openalex.org/W2073453074
- https://openalex.org/W2076714823
- https://openalex.org/W2079605182
- https://openalex.org/W2083234346
- https://openalex.org/W2083356913
- https://openalex.org/W2083466345
- https://openalex.org/W2084236418
- https://openalex.org/W2088468969
- https://openalex.org/W2089966634
- https://openalex.org/W2093145540
- https://openalex.org/W2097077325
- https://openalex.org/W2100949696
- https://openalex.org/W2100997565
- https://openalex.org/W2113486281
- https://openalex.org/W2114272370
- https://openalex.org/W2121579679
- https://openalex.org/W2122836762
- https://openalex.org/W2127114472
- https://openalex.org/W2142408580
- https://openalex.org/W2147734470
- https://openalex.org/W2149081083
- https://openalex.org/W2152451432
- https://openalex.org/W2157554360
- https://openalex.org/W2160704282
- https://openalex.org/W2165398609
- https://openalex.org/W2168069435
- https://openalex.org/W2332243784
- https://openalex.org/W2619034013