Published April 15, 2016
| Version v1
Publication
Open
The Effect of Sorafenib, Tadalafil and Macitentan Treatments on Thyroxin-Induced Hemodynamic Changes and Cardiac Abnormalities
Creators
- 1. Helwan University
- 2. The Ohio State University
Description
Multikinase inhibitors (e.g. Sorafenib), phosphodiesterase-5 inhibitors (e.g. Tadalafil), and endothelin-1 receptor blockers (e.g. Macitentan) exert influential protection in a variety of animal models of cardiomyopathy; however, their effects on thyroxin-induced cardiomyopathy have never been investigated. The goal of the present study was to assess the functional impact of these drugs on thyroxin-induced hemodynamic changes, cardiac hypertrophy and associated altered responses of the contractile myocardium both in-vivo at the whole heart level and ex-vivo at the cardiac tissue level. Control and thyroxin (500 μg/kg/day)-treated mice with or without 2-week treatments of sorafenib (10 mg/kg/day; I.P), tadalafil (1 mg/kg/day; I.P or 4 mg/kg/day; oral), macitentan (30 and 100 mg/kg/day; oral), and their vehicles were studied. Blood pressure, echocardiography and electrocardiogram were non-invasively evaluated, followed by ex-vivo assessments of isolated multicellular cardiac preparations. Thyroxin increased blood pressure, resulted in cardiac hypertrophy and left ventricular dysfunction in-vivo. Also, it caused contractile abnormalities in right ventricular papillary muscles ex-vivo. None of the drug treatments were able to significantly attenuate theses hemodynamic changes or cardiac abnormalities in thyroxin-treated mice. We show here for the first time that multikinase (raf1/b, VEGFR, PDGFR), phosphodiesterase-5, and endothelin-1 pathways have no major role in thyroxin-induced hemodynamic changes and cardiac abnormalities. In particular, our data show that the involvement of endothelin-1 pathway in thyroxine-induced cardiac hypertrophy/dysfunction seems to be model-dependent and should be carefully interpreted.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تمارس مثبطات Multikinase (مثل Sorafenib) ومثبطات phosphodiesterase -5 (مثل Tadalafil) وحاصرات مستقبلات endothelin -1 (مثل Macitentan) حماية مؤثرة في مجموعة متنوعة من النماذج الحيوانية لاعتلال عضلة القلب ؛ ومع ذلك، لم يتم التحقق من آثارها على اعتلال عضلة القلب الناجم عن هرمون الغدة الدرقية. كان الهدف من هذه الدراسة هو تقييم التأثير الوظيفي لهذه الأدوية على التغيرات الدورانية الناجمة عن هرمون الغدة الدرقية، وتضخم القلب والاستجابات المتغيرة المصاحبة لعضلة القلب الانقباضية سواء داخل الجسم الحي على مستوى القلب كله أو خارج الجسم الحي على مستوى الأنسجة القلبية. تمت دراسة السيطرة والثيروكسين (500 ميكروغرام/كغ/يوم) - الفئران المعالجة مع أو بدون علاجات لمدة أسبوعين من سورافينيب (10 ملغ/كغ/يوم ؛ I.P)، تادالافيل (1 ملغ/كغ/يوم ؛ I.P أو 4 ملغ/كغ/يوم ؛ عن طريق الفم)، ماسيتينتان (30 و 100 ملغ/كغ/يوم ؛ عن طريق الفم)، ومركباتهم. تم تقييم ضغط الدم وتخطيط صدى القلب وتخطيط كهربية القلب بشكل غير جراحي، تليها تقييمات خارج الجسم الحي لمستحضرات القلب المعزولة متعددة الخلايا. أدى هرمون الغدة الدرقية إلى زيادة ضغط الدم، مما أدى إلى تضخم القلب وضعف البطين الأيسر في الجسم الحي. كما تسبب في حدوث تشوهات انقباضية في العضلات الحليمية البطينية اليمنى خارج الجسم الحي. لم يتمكن أي من العلاجات الدوائية من تخفيف هذه التغيرات في الدورة الدموية أو تشوهات القلب بشكل كبير في الفئران المعالجة بالهرمونات. نوضح هنا لأول مرة أن multikinase (raf1/b، VEGFR، PDGFR)، phosphodiesterase -5، ومسارات endothelin -1 ليس لها دور رئيسي في التغيرات الديناميكية الدموية الناجمة عن هرمون الغدة الدرقية وتشوهات القلب. على وجه الخصوص، تظهر بياناتنا أن تورط مسار endothelin -1 في تضخم/خلل القلب الناجم عن هرمون الغدة الدرقية يبدو أنه يعتمد على النموذج ويجب تفسيره بعناية.Translated Description (French)
Les inhibiteurs de la multikinase (par exemple le sorafénib), les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (par exemple le tadalafil) et les antagonistes des récepteurs de l'endothéline-1 (par exemple le macitentan) exercent une protection influente dans divers modèles animaux de cardiomyopathie ; cependant, leurs effets sur la cardiomyopathie induite par la thyroxine n'ont jamais été étudiés. L'objectif de la présente étude était d'évaluer l'impact fonctionnel de ces médicaments sur les changements hémodynamiques induits par la thyroxine, l'hypertrophie cardiaque et les réponses altérées associées du myocarde contractile à la fois in vivo au niveau du cœur entier et ex vivo au niveau du tissu cardiaque. Des souris témoins et traitées à la thyroxine (500 μg/kg/jour) avec ou sans traitement de 2 semaines par sorafénib (10 mg/kg/jour ; I.P), tadalafil (1 mg/kg/jour ; I.P ou 4 mg/kg/jour ; par voie orale), macitentan (30 et 100 mg/kg/jour ; par voie orale) et leurs véhicules ont été étudiés. La pression artérielle, l'échocardiographie et l'électrocardiogramme ont été évalués de manière non invasive, suivis d'évaluations ex-vivo de préparations cardiaques multicellulaires isolées. La thyroxine a augmenté la pression artérielle, entraîné une hypertrophie cardiaque et un dysfonctionnement ventriculaire gauche in vivo. De plus, il a provoqué des anomalies contractiles dans les muscles papillaires ventriculaires droits ex-vivo. Aucun des traitements médicamenteux n'a pu atténuer significativement ces modifications hémodynamiques ou anomalies cardiaques chez les souris traitées à la thyroxine. Nous montrons ici pour la première fois que les voies multikinase (raf1/b, VEGFR, PDGFR), phosphodiestérase-5 et endothéline-1 n'ont pas de rôle majeur dans les changements hémodynamiques induits par la thyroxine et les anomalies cardiaques. En particulier, nos données montrent que l'implication de la voie de l'endothéline-1 dans l'hypertrophie/dysfonctionnement cardiaque induit par la thyroxine semble dépendre du modèle et doit être soigneusement interprétée.Translated Description (Spanish)
Los inhibidores de multiquinasa (por ejemplo, sorafenib), los inhibidores de fosfodiesterasa-5 (por ejemplo, tadalafilo) y los bloqueadores del receptor de endotelina-1 (por ejemplo, macitentan) ejercen una protección influyente en una variedad de modelos animales de cardiomiopatía; sin embargo, sus efectos sobre la cardiomiopatía inducida por tiroxina nunca se han investigado. El objetivo del presente estudio fue evaluar el impacto funcional de estos fármacos en los cambios hemodinámicos inducidos por la tiroxina, la hipertrofia cardíaca y las respuestas alteradas asociadas del miocardio contráctil tanto in vivo a nivel de todo el corazón como ex vivo a nivel del tejido cardíaco. Se estudiaron ratones de control y tratados con tiroxina (500 μg/kg/día) con o sin tratamientos de 2 semanas de sorafenib (10 mg/kg/día; I.P), tadalafilo (1 mg/kg/día; I.P o 4 mg/kg/día; oral), macitentan (30 y 100 mg/kg/día; oral) y sus vehículos. La presión arterial, la ecocardiografía y el electrocardiograma se evaluaron de forma no invasiva, seguidos de evaluaciones ex vivo de preparaciones cardíacas multicelulares aisladas. La tiroxina aumentó la presión arterial, resultó en hipertrofia cardíaca y disfunción ventricular izquierda in vivo. Además, causó anormalidades contráctiles en los músculos papilares del ventrículo derecho ex vivo. Ninguno de los tratamientos farmacológicos pudo atenuar significativamente estos cambios hemodinámicos o anomalías cardíacas en ratones tratados con tiroxina. Mostramos aquí por primera vez que las vías multiquinasa (raf1/b, VEGFR, PDGFR), fosfodiesterasa-5 y endotelina-1 no tienen un papel importante en los cambios hemodinámicos y anomalías cardíacas inducidos por la tiroxina. En particular, nuestros datos muestran que la participación de la vía de endotelina-1 en la hipertrofia/disfunción cardíaca inducida por tiroxina parece depender del modelo y debe interpretarse cuidadosamente.Files
journal.pone.0153694&type=printable.pdf
Files
(783.1 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:de4814b59734ce12243680e46a1ffd31
|
783.1 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تأثير علاجات سورافينيب وتادالافيل وماسيتينتان على التغيرات الديناميكية الدموية الناجمة عن هرمون الغدة الدرقية وتشوهات القلب
- Translated title (French)
- L'effet des traitements par sorafénib, tadalafil et macitentan sur les modifications hémodynamiques et les anomalies cardiaques induites par la thyroxine
- Translated title (Spanish)
- El efecto de los tratamientos con sorafenib, tadalafilo y macitentan sobre los cambios hemodinámicos inducidos por la tiroxina y las anomalías cardíacas
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2337893590
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0153694
References
- https://openalex.org/W1164162387
- https://openalex.org/W1504197706
- https://openalex.org/W1578907050
- https://openalex.org/W18749133
- https://openalex.org/W1919106200
- https://openalex.org/W1963809600
- https://openalex.org/W1968494724
- https://openalex.org/W1972843198
- https://openalex.org/W1975225367
- https://openalex.org/W1976902114
- https://openalex.org/W1978303422
- https://openalex.org/W1978545009
- https://openalex.org/W1981902060
- https://openalex.org/W1983312374
- https://openalex.org/W1984441748
- https://openalex.org/W1984569116
- https://openalex.org/W1991102375
- https://openalex.org/W2001561654
- https://openalex.org/W2006657380
- https://openalex.org/W2011247976
- https://openalex.org/W2014500068
- https://openalex.org/W2015054509
- https://openalex.org/W2016718174
- https://openalex.org/W2020159458
- https://openalex.org/W2022255691
- https://openalex.org/W2027154313
- https://openalex.org/W2034813299
- https://openalex.org/W2036199559
- https://openalex.org/W2037638296
- https://openalex.org/W2037794622
- https://openalex.org/W2039601123
- https://openalex.org/W2040641792
- https://openalex.org/W2042247991
- https://openalex.org/W2044261018
- https://openalex.org/W2048443661
- https://openalex.org/W2051239863
- https://openalex.org/W2051723276
- https://openalex.org/W2052017836
- https://openalex.org/W2052283259
- https://openalex.org/W2056136674
- https://openalex.org/W2057285056
- https://openalex.org/W2062943174
- https://openalex.org/W2065883601
- https://openalex.org/W2070207766
- https://openalex.org/W2070451021
- https://openalex.org/W2071292391
- https://openalex.org/W2071951605
- https://openalex.org/W2072591618
- https://openalex.org/W2075361715
- https://openalex.org/W2078270689
- https://openalex.org/W2085960118
- https://openalex.org/W2099026280
- https://openalex.org/W2101415537
- https://openalex.org/W2106308095
- https://openalex.org/W2111848059
- https://openalex.org/W2117663525
- https://openalex.org/W2118527036
- https://openalex.org/W2120708322
- https://openalex.org/W2121971024
- https://openalex.org/W2126734016
- https://openalex.org/W2129538701
- https://openalex.org/W2130487323
- https://openalex.org/W2131852577
- https://openalex.org/W2137372392
- https://openalex.org/W2138091764
- https://openalex.org/W2138452130
- https://openalex.org/W2144935053
- https://openalex.org/W2145582089
- https://openalex.org/W2147944062
- https://openalex.org/W2152631271
- https://openalex.org/W2157673308
- https://openalex.org/W2158151049
- https://openalex.org/W2158862125
- https://openalex.org/W2162804111
- https://openalex.org/W2163957464
- https://openalex.org/W2166585033
- https://openalex.org/W2168869551
- https://openalex.org/W2169041230
- https://openalex.org/W2169128611
- https://openalex.org/W2173145357
- https://openalex.org/W2326607284
- https://openalex.org/W2331201327
- https://openalex.org/W2405931183
- https://openalex.org/W2409954446
- https://openalex.org/W2419430228
- https://openalex.org/W2422949104