Published June 22, 2022 | Version v1
Publication Open

Pharmacometric and Electrocardiographic Evaluation of Chloroquine and Azithromycin in Healthy Volunteers

Creators

  • 1. Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit
  • 2. Mahidol University
  • 3. University of Oxford

Description

Chloroquine and azithromycin were developed in combination for the preventive treatment of malaria in pregnancy, and more recently were proposed as coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment options. Billions of doses of chloroquine have been administered worldwide over the past 70 years but concerns regarding cardiotoxicity, notably the risk of torsades de pointes (TdP), remain. This investigation aimed to characterize the pharmacokinetics and electrocardiographic effects of chloroquine and azithromycin observed in a large previously conducted healthy volunteer study. Healthy adult volunteers (n = 119) were randomized into 5 arms: placebo, chloroquine alone (600 mg base), or chloroquine with either 500 mg, 1,000 mg, or 1,500 mg of azithromycin all given daily for 3 days. Chloroquine and azithromycin levels, measured using liquid-chromatography tandem mass spectrometry, and electrocardiograph intervals were recorded at frequent intervals. Time-matched changes in the PR, QRS, and heart rate-corrected JT, and QT intervals were calculated and the relationship with plasma concentrations was evaluated using linear and nonlinear mixed-effects modeling. Chloroquine and azithromycin pharmacokinetics were described satisfactorily by two- and three-compartment distribution models, respectively. No drug-drug interaction between chloroquine and azithromycin was observed. Chloroquine resulted in concentration-dependent prolongation of the PR, QRS, JTc and QTc intervals with a minimal additional effect of azithromycin. QRS widening contributed ~ 28% of the observed QT prolongation. Chloroquine causes significant concentration-dependent delays in both ventricular depolarization and repolarization. Co-administration of azithromycin did not significantly increase these effects. The arrhythmogenic risk of TdP associated with chloroquine may have been substantially overestimated in studies which did not separate electrocardiograph QRS and JT prolongation.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

تم تطوير الكلوروكين والأزيثروميسين معًا للعلاج الوقائي للملاريا أثناء الحمل، وتم اقتراحهما مؤخرًا كخيارات علاج لمرض فيروس كورونا 2019 (COVID -19). تم إعطاء مليارات الجرعات من الكلوروكين في جميع أنحاء العالم على مدى السنوات السبعين الماضية، ولكن لا تزال هناك مخاوف بشأن سمية القلب، ولا سيما خطر الاهتزازات النقطية (TdP). يهدف هذا التحقيق إلى توصيف الحرائك الدوائية وآثار تخطيط القلب الكهربائي للكلوروكين والأزيثروميسين التي لوحظت في دراسة تطوعية صحية كبيرة أجريت سابقًا. تم تقسيم المتطوعين البالغين الأصحاء (العدد = 119) بشكل عشوائي إلى 5 أذرع: الدواء الوهمي، الكلوروكين وحده (600 ملغ قاعدة)، أو الكلوروكين مع إما 500 ملغ، 1000 ملغ، أو 1500 ملغ من أزيثروميسين كلها تعطى يوميا لمدة 3 أيام. تم تسجيل مستويات الكلوروكين والأزيثروميسين، التي تم قياسها باستخدام مطياف الكتلة الترادفي للكروماتوغرافيا السائلة، وفترات تخطيط القلب الكهربائي على فترات متكررة. تم حساب التغييرات المطابقة للوقت في PR و QRS و JT المصححة لمعدل ضربات القلب و QT وتم تقييم العلاقة مع تركيزات البلازما باستخدام نمذجة التأثيرات المختلطة الخطية وغير الخطية. تم وصف الحرائك الدوائية للكلوروكين والأزيثروميسين بشكل مرضٍ من خلال نماذج التوزيع المكونة من جزأين وثلاثة أقسام، على التوالي. لم يلاحظ أي تفاعل دوائي بين الكلوروكين والأزيثروميسين. أدى الكلوروكين إلى إطالة تعتمد على التركيز لفترات PR و QRS و JTc و QTc مع الحد الأدنى من التأثير الإضافي للأزيثروميسين. ساهم اتساع QRS في حوالي 28 ٪ من إطالة QT الملحوظة. يسبب الكلوروكين تأخيرات كبيرة تعتمد على التركيز في كل من إزالة الاستقطاب البطيني وإعادة الاستقطاب. لم يؤد التناول المشترك للأزيثروميسين إلى زيادة هذه الآثار بشكل كبير. ربما تم المبالغة في تقدير خطر عدم انتظام ضربات القلب لـ TdP المرتبط بالكلوروكين بشكل كبير في الدراسات التي لم تفصل إطالة مخطط كهربية القلب QRS و JT.

Translated Description (French)

La chloroquine et l'azithromycine ont été développées en association pour le traitement préventif du paludisme pendant la grossesse, et plus récemment ont été proposées comme options de traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Des milliards de doses de chloroquine ont été administrées dans le monde entier au cours des 70 dernières années, mais des préoccupations concernant la cardiotoxicité, notamment le risque de torsades de pointes (TdP), subsistent. Cette étude visait à caractériser les effets pharmacocinétiques et électrocardiographiques de la chloroquine et de l'azithromycine observés dans une vaste étude de volontaires sains précédemment menée. Des volontaires adultes en bonne santé (n = 119) ont été randomisés dans 5 bras : placebo, chloroquine seule (600 mg de base) ou chloroquine avec 500 mg, 1 000 mg ou 1 500 mg d'azithromycine, tous administrés quotidiennement pendant 3 jours. Les taux de chloroquine et d'azithromycine, mesurés par spectrométrie de masse en tandem par chromatographie liquide, et les intervalles d'électrocardiographie ont été enregistrés à intervalles fréquents. Les changements appariés dans le temps des intervalles PR, QRS et JT et QT corrigés de la fréquence cardiaque ont été calculés et la relation avec les concentrations plasmatiques a été évaluée à l'aide d'une modélisation linéaire et non linéaire à effets mixtes. La pharmacocinétique de la chloroquine et de l'azithromycine a été décrite de manière satisfaisante par des modèles de distribution à deux et trois compartiments, respectivement. Aucune interaction médicamenteuse entre la chloroquine et l'azithromycine n'a été observée. La chloroquine a entraîné un allongement dépendant de la concentration des intervalles PR, QRS, JTc et QTc avec un effet supplémentaire minimal de l'azithromycine. L'élargissement du QRS a contribué à ~ 28 % de l'allongement de l'intervalle QT observé. La chloroquine provoque des retards importants dépendants de la concentration à la fois dans la dépolarisation ventriculaire et la repolarisation. La co-administration d'azithromycine n'a pas augmenté significativement ces effets. Le risque arythmogène de TdP associé à la chloroquine peut avoir été considérablement surestimé dans les études qui n'ont pas séparé l'allongement QRS et JT de l'électrocardiogramme.

Translated Description (Spanish)

La cloroquina y la azitromicina se desarrollaron en combinación para el tratamiento preventivo de la malaria en el embarazo y, más recientemente, se propusieron como opciones de tratamiento para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Se han administrado miles de millones de dosis de cloroquina en todo el mundo en los últimos 70 años, pero persisten las preocupaciones sobre la cardiotoxicidad, en particular el riesgo de torsades de pointes (TdP). Esta investigación tuvo como objetivo caracterizar la farmacocinética y los efectos electrocardiográficos de la cloroquina y la azitromicina observados en un gran estudio realizado previamente con voluntarios sanos. Los voluntarios adultos sanos (n = 119) se asignaron al azar en 5 grupos: placebo, cloroquina sola (600 mg de base) o cloroquina con 500 mg, 1.000 mg o 1.500 mg de azitromicina administrados diariamente durante 3 días. Los niveles de cloroquina y azitromicina, medidos mediante espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida, y los intervalos del electrocardiógrafo se registraron a intervalos frecuentes. Se calcularon los cambios coincidentes en el tiempo en los intervalos PR, QRS y JT y QT corregidos por la frecuencia cardíaca y se evaluó la relación con las concentraciones plasmáticas utilizando modelos de efectos mixtos lineales y no lineales. La farmacocinética de la cloroquina y la azitromicina se describió satisfactoriamente mediante modelos de distribución de dos y tres compartimentos, respectivamente. No se observó interacción fármaco-fármaco entre cloroquina y azitromicina. La cloroquina dio como resultado una prolongación dependiente de la concentración de los intervalos PR, QRS, JTc y QTc con un efecto adicional mínimo de azitromicina. El ensanchamiento del QRS contribuyó ~ 28% de la prolongación del QT observada. La cloroquina causa retrasos significativos dependientes de la concentración tanto en la despolarización ventricular como en la repolarización. La coadministración de azitromicina no aumentó significativamente estos efectos. El riesgo arritmogénico de TdP asociado con la cloroquina puede haberse sobrestimado sustancialmente en estudios que no separaron la prolongación de QRS y JT del electrocardiógrafo.

Files

cpt.2665.pdf

Files (15.9 kB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:ae3cd8fd3662b4b12c0bacbcd15b3e67
15.9 kB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
التقييم الدوائي والكهربائي للكلوروكين والأزيثروميسين لدى المتطوعين الأصحاء
Translated title (French)
Évaluation pharmacométrique et électrocardiographique de la chloroquine et de l'azithromycine chez des volontaires en bonne santé
Translated title (Spanish)
Evaluación farmacométrica y electrocardiográfica de cloroquina y azitromicina en voluntarios sanos

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4281256746
DOI
10.1002/cpt.2665

Is supplement to
https://openalex.org/W4307172607 (Other)
https://openalex.org/W3206208216 (Other)
https://openalex.org/W3165265318 (Other)
https://openalex.org/W3161369364 (Other)
https://openalex.org/W3121830174 (Other)
https://openalex.org/W3041228809 (Other)
https://openalex.org/W3017944233 (Other)
https://openalex.org/W2566700640 (Other)
https://openalex.org/W2193775671 (Other)
https://openalex.org/W2087234566 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Thailand

References

  • https://openalex.org/W1965479467
  • https://openalex.org/W1977109495
  • https://openalex.org/W2042553471
  • https://openalex.org/W2048556355
  • https://openalex.org/W2065039877
  • https://openalex.org/W2087478209
  • https://openalex.org/W2095861052
  • https://openalex.org/W2138904885
  • https://openalex.org/W2153665985
  • https://openalex.org/W2166002025
  • https://openalex.org/W2183005773
  • https://openalex.org/W2200918804
  • https://openalex.org/W2328869522
  • https://openalex.org/W2402748462
  • https://openalex.org/W2531087123
  • https://openalex.org/W2615345939
  • https://openalex.org/W2751465424
  • https://openalex.org/W2762201289
  • https://openalex.org/W2771291368
  • https://openalex.org/W2893696938
  • https://openalex.org/W2914370633
  • https://openalex.org/W2918655591
  • https://openalex.org/W3010930696
  • https://openalex.org/W3015620943
  • https://openalex.org/W3017944233
  • https://openalex.org/W3018925869
  • https://openalex.org/W3019049006
  • https://openalex.org/W3020239101
  • https://openalex.org/W3020506420
  • https://openalex.org/W3022358203
  • https://openalex.org/W3023250042
  • https://openalex.org/W3025882401
  • https://openalex.org/W3027680906
  • https://openalex.org/W3037417969
  • https://openalex.org/W3041438314
  • https://openalex.org/W3041956007
  • https://openalex.org/W3042981617
  • https://openalex.org/W3049449687
  • https://openalex.org/W3082786135
  • https://openalex.org/W3091868035
  • https://openalex.org/W3092981332
  • https://openalex.org/W3109912694
  • https://openalex.org/W3110466220
  • https://openalex.org/W3127180557
  • https://openalex.org/W3139128289
  • https://openalex.org/W3153015123
  • https://openalex.org/W3165080881
  • https://openalex.org/W4213439658