Published August 11, 2014
| Version v1
Publication
Open
Comparative Molecular Dynamics Simulation of Hepatitis C Virus NS3/4A Protease (Genotypes 1b, 3a and 4a) Predicts Conformational Instability of the Catalytic Triad in Drug Resistant Strains
Creators
- 1. Southern Illinois University Edwardsville
- 2. National Institute for Biotechnology and Genetic Engineering
- 3. Cairo University
Description
The protease domain of the Hepatitis C Virus (HCV) nonstructural protein 3 (NS3) has been targeted for inhibition by several direct-acting antiviral drugs. This approach has had marked success to treat infections caused by HCV genotype 1 predominant in the USA, Europe, and Japan. However, genotypes 3 and 4, dominant in developing countries, are resistant to a number of these drugs and little progress has been made towards understanding the structural basis of their drug resistivity. We have previously developed a 4D computational methodology, based on 3D structure modeling and molecular dynamics simulation, to analyze the active sites of the NS3 proteases of HCV-1b and 4a in relation to their catalytic activity and drug susceptibility. Here, we improved the methodology, extended the analysis to include genotype 3a (predominant in South Asia including Pakistan), and compared the results of the three genotypes (1b, 3a and 4a). The 4D analyses of the interactions between the catalytic triad residues (His57, Asp81, and Ser139) indicate conformational instability of the catalytic site in HCV-3a and 4a compared to that of HCV-1b NS3 protease. The divergence is gradual and genotype-dependent, with HCV-1b being the most stable, HCV-4a being the most unstable and HCV-3a representing an intermediate state. These results suggest that the structural dynamics behavior, more than the rigid structure, could be related to the altered catalytic activity and drug susceptibility seen in NS3 proteases of HCV-3a and 4a.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تم استهداف مجال الأنزيم البروتيني للبروتين غير الهيكلي لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) 3 (NS3) للتثبيط من خلال العديد من الأدوية المضادة للفيروسات ذات التأثير المباشر. وقد حقق هذا النهج نجاحًا ملحوظًا في علاج الالتهابات الناجمة عن النمط الجيني لفيروس التهاب الكبد الوبائي 1 السائد في الولايات المتحدة الأمريكية وأوروبا واليابان. ومع ذلك، فإن الأنماط الجينية 3 و 4، السائدة في البلدان النامية، تقاوم عددًا من هذه الأدوية ولم يتم إحراز تقدم يذكر نحو فهم الأساس الهيكلي لمقاومتها للأدوية. لقد طورنا سابقًا منهجية حسابية رباعية الأبعاد، استنادًا إلى نمذجة البنية ثلاثية الأبعاد ومحاكاة الديناميكيات الجزيئية، لتحليل المواقع النشطة لأنزيمات بروتياز NS3 لـ HCV -1b و 4a فيما يتعلق بنشاطها التحفيزي وقابليتها للأدوية. هنا، قمنا بتحسين المنهجية، وتوسيع التحليل ليشمل النمط الجيني 3 أ (السائد في جنوب آسيا بما في ذلك باكستان)، ومقارنة نتائج الأنماط الجينية الثلاثة (1 ب و 3 أ و 4 أ). تشير التحليلات رباعية الأبعاد للتفاعلات بين بقايا الثالوث الحفاز (His57 و Asp81 و Ser139) إلى عدم الاستقرار التوافقي للموقع الحفاز في HCV -3a و 4a مقارنة ببروتياز HCV -1b NS3. الاختلاف تدريجي ويعتمد على النمط الجيني، حيث أن HCV -1b هو الأكثر استقرارًا، و HCV -4a هو الأكثر استقرارًا و HCV -3a يمثل حالة وسيطة. تشير هذه النتائج إلى أن سلوك الديناميكيات الهيكلية، أكثر من الهيكل الصلب، يمكن أن يكون مرتبطًا بالنشاط الحفاز المتغير وقابلية الدواء التي شوهدت في بروتياز NS3 لـ HCV -3a و 4a.Translated Description (French)
Le domaine protéase de la protéine non structurale 3 (NS3) du virus de l'hépatite C (VHC) a été ciblé pour l'inhibition par plusieurs médicaments antiviraux à action directe. Cette approche a connu un succès marqué pour traiter les infections causées par le VHC de génotype 1 prédominant aux États-Unis, en Europe et au Japon. Cependant, les génotypes 3 et 4, dominants dans les pays en développement, sont résistants à un certain nombre de ces médicaments et peu de progrès ont été réalisés pour comprendre la base structurelle de leur résistivité médicamenteuse. Nous avons précédemment développé une méthodologie de calcul 4D, basée sur la modélisation de structure 3D et la simulation de dynamique moléculaire, pour analyser les sites actifs des protéases NS3 des HCV-1b et 4a en relation avec leur activité catalytique et leur sensibilité aux médicaments. Ici, nous avons amélioré la méthodologie, étendu l'analyse pour inclure le génotype 3a (prédominant en Asie du Sud, y compris au Pakistan) et comparé les résultats des trois génotypes (1b, 3a et 4a). Les analyses 4D des interactions entre les résidus de triades catalytiques (His57, Asp81 et Ser139) indiquent une instabilité conformationnelle du site catalytique dans HCV-3a et 4a par rapport à celui de la protéase NS3 HCV-1b. La divergence est progressive et dépendante du génotype, le VHC-1b étant le plus stable, le VHC-4a étant le plus instable et le VHC-3a représentant un état intermédiaire. Ces résultats suggèrent que le comportement de la dynamique structurelle, plus que la structure rigide, pourrait être lié à l'activité catalytique altérée et à la sensibilité aux médicaments observées dans les protéases NS3 des VHC-3a et 4a.Translated Description (Spanish)
El dominio de proteasa de la proteína no estructural 3 (NS3) del virus de la hepatitis C (VHC) ha sido objeto de inhibición por varios fármacos antivirales de acción directa. Este enfoque ha tenido un marcado éxito para tratar las infecciones causadas por el genotipo 1 del VHC predominante en EE. UU., Europa y Japón. Sin embargo, los genotipos 3 y 4, dominantes en los países en desarrollo, son resistentes a varios de estos fármacos y se ha avanzado poco hacia la comprensión de la base estructural de su resistividad a los fármacos. Anteriormente hemos desarrollado una metodología computacional 4D, basada en el modelado de estructura 3D y la simulación de dinámica molecular, para analizar los sitios activos de las proteasas NS3 de HCV-1b y 4a en relación con su actividad catalítica y susceptibilidad a los fármacos. Aquí, mejoramos la metodología, ampliamos el análisis para incluir el genotipo 3a (predominante en el sur de Asia, incluido Pakistán) y comparamos los resultados de los tres genotipos (1b, 3a y 4a). Los análisis 4D de las interacciones entre los residuos de la tríada catalítica (His57, Asp81 y Ser139) indican inestabilidad conformacional del sitio catalítico en HCV-3a y 4a en comparación con la de la proteasa NS3 de HCV-1b. La divergencia es gradual y dependiente del genotipo, siendo el VHC-1b el más estable, el VHC-4a el más inestable y el VHC-3a el que representa un estado intermedio. Estos resultados sugieren que el comportamiento de la dinámica estructural, más que la estructura rígida, podría estar relacionado con la actividad catalítica alterada y la susceptibilidad al fármaco observadas en las proteasas NS3 de HCV-3a y 4a.Files
journal.pone.0104425&type=printable.pdf
Files
(2.3 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:d37558c61b246afde4649ecb23e1ed8f
|
2.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- محاكاة الديناميات الجزيئية المقارنة لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي NS3/4A البروتياز (الأنماط الجينية 1b و 3a و 4a) تتنبأ بعدم الاستقرار التشكيلي للثالوث الحفاز في السلالات المقاومة للأدوية
- Translated title (French)
- Comparative Molecular Dynamics Simulation of Hepatitis C Virus NS3/4A Protease (Genotypes 1b, 3a and 4a) Predicts Conformational Instability of the Catalytic Triad in Drug Resistant Strains
- Translated title (Spanish)
- La simulación de dinámica molecular comparativa de la proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C (genotipos 1b, 3a y 4a) predice la inestabilidad conformacional de la tríada catalítica en cepas resistentes a los medicamentos
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2070245782
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0104425
References
- https://openalex.org/W1963726813
- https://openalex.org/W1964391817
- https://openalex.org/W1967404522
- https://openalex.org/W1967785127
- https://openalex.org/W1976499671
- https://openalex.org/W1983765304
- https://openalex.org/W1986191025
- https://openalex.org/W1987891601
- https://openalex.org/W1993679200
- https://openalex.org/W1994342014
- https://openalex.org/W1995704702
- https://openalex.org/W2000285638
- https://openalex.org/W2001856601
- https://openalex.org/W2003104968
- https://openalex.org/W2003589493
- https://openalex.org/W2005574826
- https://openalex.org/W2012172587
- https://openalex.org/W2014509089
- https://openalex.org/W2015642465
- https://openalex.org/W2015763165
- https://openalex.org/W2016352512
- https://openalex.org/W2019349757
- https://openalex.org/W2021983923
- https://openalex.org/W2025807248
- https://openalex.org/W2027408247
- https://openalex.org/W2029667189
- https://openalex.org/W2038758364
- https://openalex.org/W2039596137
- https://openalex.org/W2040663523
- https://openalex.org/W2049902088
- https://openalex.org/W2050333027
- https://openalex.org/W2051109634
- https://openalex.org/W2056501418
- https://openalex.org/W2060809301
- https://openalex.org/W2062282550
- https://openalex.org/W2071019662
- https://openalex.org/W2071486470
- https://openalex.org/W2072655657
- https://openalex.org/W2074732152
- https://openalex.org/W2078251659
- https://openalex.org/W2082591498
- https://openalex.org/W2088933990
- https://openalex.org/W2099955730
- https://openalex.org/W2102993309
- https://openalex.org/W2107391918
- https://openalex.org/W2108093903
- https://openalex.org/W2108921801
- https://openalex.org/W2110430336
- https://openalex.org/W2113623846
- https://openalex.org/W2113638843
- https://openalex.org/W2118200955
- https://openalex.org/W2119571917
- https://openalex.org/W2122742989
- https://openalex.org/W2122976061
- https://openalex.org/W2133104574
- https://openalex.org/W2150981663
- https://openalex.org/W2152301430
- https://openalex.org/W2154915093
- https://openalex.org/W2163848297
- https://openalex.org/W2166319256
- https://openalex.org/W2167040730
- https://openalex.org/W2188870463
- https://openalex.org/W4210955468