Published June 22, 2010
| Version v1
Publication
Open
Targeting Mitochondrial Cell Death Pathway to Overcome Drug Resistance with a Newly Developed Iron Chelate
Creators
- 1. Chittaranjan National Cancer Institute
- 2. Institute of Post Graduate Medical Education and Research
Description
Background Multi drug resistance (MDR) or cross-resistance to multiple classes of chemotherapeutic agents is a major obstacle to successful application of chemotherapy and a basic problem in cancer biology. The multidrug resistance gene, MDR1, and its gene product P-glycoprotein (P-gp) are an important determinant of MDR. Therefore, there is an urgent need for development of novel compounds that are not substrates of P-glycoprotein and are effective against drug-resistant cancer. Methodology/Principal Findings In this present study, we have synthesized a novel, redox active Fe (II) complex (chelate), iron N- (2-hydroxy acetophenone) glycinate (FeNG). The structure of the complex has been determined by spectroscopic means. To evaluate the cytotoxic effect of FeNG we used doxorubicin resistant and/or sensitive T lymphoblastic leukemia cells and show that FeNG kills both the cell types irrespective of their MDR phenotype. Moreover, FeNG induces apoptosis in doxorubicin resistance T lymphoblastic leukemia cell through mitochondrial pathway via generation reactive oxygen species (ROS). This is substantiated by the fact that the antioxidant N-acetyle-cysteine (NAC) could completely block ROS generation and, subsequently, abrogated FeNG induced apoptosis. Therefore, FeNG induces the doxorubicin resistant T lymphoblastic leukemia cells to undergo apoptosis and thus overcome MDR. Conclusion/Significance Our study provides evidence that FeNG, a redox active metal chelate may be a promising new therapeutic agent against drug resistance cancers.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تشكل مقاومة الأدوية المتعددة أو المقاومة المتقاطعة لفئات متعددة من عوامل العلاج الكيميائي عقبة رئيسية أمام التطبيق الناجح للعلاج الكيميائي ومشكلة أساسية في بيولوجيا السرطان. الجين المقاوم للأدوية المتعددة، MDR1، ومنتج الجين P - glycoprotein (P - gp) هو محدد مهم لـ MDR. لذلك، هناك حاجة ملحة لتطوير مركبات جديدة ليست ركائز للبروتين السكري P وتكون فعالة ضد السرطان المقاوم للأدوية. المنهجية/النتائج الرئيسية في هذه الدراسة الحالية، قمنا بتوليف مركب الحديد (الثاني) (خلابة)، والحديد N - (2 -هيدروكسي أسيتوفينون) جليسينات (FeNG). تم تحديد بنية المجمع بالوسائل الطيفية. لتقييم التأثير السام للخلايا لـ FeNG، استخدمنا خلايا سرطان الدم الليمفاوي التائية المقاومة و/أو الحساسة للدوكسوروبيسين وأظهرنا أن FeNG تقتل كلا النوعين من الخلايا بغض النظر عن النمط الظاهري لـ MDR. علاوة على ذلك، يحفز FeNG موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الدم الليمفاوي التائية المقاومة للدوكسوروبيسين من خلال مسار الميتوكوندريا عبر أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). ويدعم ذلك حقيقة أن مضادات الأكسدة N - acetyle - cysteine (NAC) يمكن أن تمنع تمامًا توليد ROS، وبالتالي، استماتة FeNG المستحثة. لذلك، يحث FeNG خلايا سرطان الدم الليمفاوي التائية المقاومة للدوكسوروبيسين على الخضوع لموت الخلايا المبرمج وبالتالي التغلب على MDR. الخلاصة/الأهمية تقدم دراستنا دليلاً على أن FeNG، وهو خلابة معدنية نشطة للاختزال، قد يكون عاملًا علاجيًا جديدًا واعدًا ضد سرطانات مقاومة الأدوية.Translated Description (French)
Contexte La multirésistance aux médicaments (MDR) ou la résistance croisée à plusieurs classes d'agents chimiothérapeutiques est un obstacle majeur à l'application réussie de la chimiothérapie et un problème fondamental en biologie du cancer. Le gène de multirésistance aux médicaments, MDR1, et son produit génique, la glycoprotéine P (P-gp), sont un déterminant important de la MDR. Par conséquent, il est urgent de développer de nouveaux composés qui ne sont pas des substrats de la glycoprotéine P et qui sont efficaces contre le cancer pharmacorésistant. Méthodologie/Principaux résultats Dans cette étude, nous avons synthétisé un nouveau complexe Fe (II) actif redox (chélate), le N- (2-hydroxy acétophénone) glycinate de fer (FeNG). La structure du complexe a été déterminée par des moyens spectroscopiques. Pour évaluer l'effet cytotoxique du FeNG, nous avons utilisé des cellules de leucémie lymphoblastique T résistantes et/ou sensibles à la doxorubicine et avons montré que le FeNG tue les deux types de cellules, quel que soit leur phénotype MDR. De plus, le FeNG induit l'apoptose dans les cellules leucémiques lymphoblastiques T résistantes à la doxorubicine par la voie mitochondriale via la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Ceci est corroboré par le fait que l'antioxydant N-acétyle-cystéine (NAC) pourrait complètement bloquer la génération de ROS et, par la suite, abroger l'apoptose induite par FeNG. Par conséquent, la FeNG induit les cellules de leucémie lymphoblastique T résistantes à la doxorubicine à subir une apoptose et à surmonter ainsi la MDR. Conclusion/Importance Notre étude fournit des preuves que le FeNG, un chélate de métal actif redox, peut être un nouvel agent thérapeutique prometteur contre les cancers résistants aux médicaments.Translated Description (Spanish)
Antecedentes La resistencia a múltiples fármacos (MDR) o la resistencia cruzada a múltiples clases de agentes quimioterapéuticos es un obstáculo importante para la aplicación exitosa de la quimioterapia y un problema básico en la biología del cáncer. El gen de resistencia a múltiples fármacos, MDR1, y su producto génico P-glicoproteína (P-gp) son un determinante importante de la MDR. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos compuestos que no sean sustratos de la glicoproteína P y que sean eficaces contra el cáncer resistente a los medicamentos. Metodología/Hallazgos principales En este presente estudio, hemos sintetizado un nuevo complejo de Fe (II) activo redox (quelato), N- (2-hidroxi acetofenona) glicinato de hierro (FeNG). La estructura del complejo se ha determinado por medios espectroscópicos. Para evaluar el efecto citotóxico de FeNG utilizamos células de leucemia linfoblástica T resistentes y/o sensibles a la doxorrubicina y demostramos que FeNG mata ambos tipos de células independientemente de su fenotipo MDR. Además, FeNG induce la apoptosis en las células de leucemia linfoblástica T resistentes a la doxorrubicina a través de la vía mitocondrial mediante la generación de especies reactivas al oxígeno (ROS). Esto se ve corroborado por el hecho de que el antioxidante N-acetil-cisteína (NAC) podría bloquear completamente la generación de ROS y, posteriormente, anular la apoptosis inducida por FeNG. Por lo tanto, FeNG induce que las células de leucemia linfoblástica T resistentes a la doxorrubicina experimenten apoptosis y, por lo tanto, superen la MDR. Conclusión/Importancia Nuestro estudio proporciona evidencia de que FeNG, un quelato metálico activo redox, puede ser un nuevo agente terapéutico prometedor contra los cánceres resistentes a los medicamentos.Files
journal.pone.0011253&type=printable.pdf
Files
(1.2 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:65c7c9e90b45df1c5daa15cdc3cd1a40
|
1.2 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- استهداف مسار موت الخلايا الميتوكوندريا للتغلب على مقاومة الأدوية باستخدام خلابة حديدية مطورة حديثًا
- Translated title (French)
- Cibler la voie de la mort des cellules mitochondriales pour vaincre la résistance aux médicaments avec un chélate de fer nouvellement développé
- Translated title (Spanish)
- Apuntar a la vía de muerte celular mitocondrial para superar la resistencia a los medicamentos con un quelato de hierro recientemente desarrollado
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2065720254
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0011253
References
- https://openalex.org/W125106425
- https://openalex.org/W1574058927
- https://openalex.org/W1786786680
- https://openalex.org/W1971096690
- https://openalex.org/W1971579914
- https://openalex.org/W1971607079
- https://openalex.org/W1972779889
- https://openalex.org/W1986568749
- https://openalex.org/W1993238109
- https://openalex.org/W1996168790
- https://openalex.org/W2004016458
- https://openalex.org/W2006434892
- https://openalex.org/W2007222361
- https://openalex.org/W2009221661
- https://openalex.org/W2011766911
- https://openalex.org/W2015949376
- https://openalex.org/W2019592515
- https://openalex.org/W2021693564
- https://openalex.org/W2026261400
- https://openalex.org/W2040346754
- https://openalex.org/W2051258100
- https://openalex.org/W2053707047
- https://openalex.org/W2078532650
- https://openalex.org/W2093877307
- https://openalex.org/W2099102191
- https://openalex.org/W2102744264
- https://openalex.org/W2119800239
- https://openalex.org/W2122655172
- https://openalex.org/W2127290454
- https://openalex.org/W2134174082
- https://openalex.org/W2135553009
- https://openalex.org/W2142777712
- https://openalex.org/W2146855297
- https://openalex.org/W2155746260
- https://openalex.org/W2156327396
- https://openalex.org/W2159164419
- https://openalex.org/W2170219160
- https://openalex.org/W2325707043
- https://openalex.org/W2615953705
- https://openalex.org/W2620241325
- https://openalex.org/W2738996050
- https://openalex.org/W3089215202
- https://openalex.org/W4240479615