Published January 19, 2016
| Version v1
Publication
Open
Establishment of Elevated Serum Levels of IL-10, IL-8 and TNF-β as Potential Peripheral Blood Biomarkers in Tubercular Lymphadenitis: A Prospective Observational Cohort Study
Creators
- 1. University of Delhi
- 2. Institute of Genomics and Integrative Biology
- 3. LRS Institute of Tuberculosis and Respiratory Diseases
- 4. Vardhman Mahavir Medical College & Safdarjung Hospital
Description
Background Tubercular lymphadenitis (TL) is the most common form of extra-pulmonary tuberculosis (TB) consisting about 15–20% of all TB cases. The currently available diagnostic modalities for (TL), are invasive and involve a high index of suspicion, having limited accuracy. We hypothesized that TL would have a distinct cytokine signature that would distinguish it from pulmonary TB (PTB), peripheral tubercular lymphadenopathy (LNTB), healthy controls (HC), other lymphadenopathies (LAP) and cancerous LAP. To assess this twelve cytokines (Tumor Necrosis Factor (TNF)—α, Interferon (IFN) -γ, Interleukin (IL)-2, IL-12, IL-18, IL-1β, IL-10, IL-6, IL-4, IL-1Receptor antagonist (IL-1Ra), IL-8 and TNF-β, which have a role in pathogenesis of tuberculosis, were tested as potential peripheral blood biomarkers to aid the diagnosis of TL when routine investigations prove to be of limited value. Methods and Findings A prospective observational cohort study carried out during 2010–2013. This was a multi-center study with three participating hospitals in Delhi, India where through random sampling cohorts were established. The subjects were above 15 years of age, HIV-negative with no predisposing ailments to TB (n = 338). The discovery cohort (n = 218) had LNTB (n = 50), PTB (n = 84) and HC (n = 84). The independent validation cohort (n = 120) composed of patients with cancerous LAP (n = 35), other LAP (n = 20) as well as with independent PTB (n = 30), LNTB (n = 15) and HC (n = 20). Eight out of twelve cytokines achieved statistical relevance upon evaluation by pairwise and ROC analysis. Further, variable selection using random forest backward elimination revealed six serum biosignatures including IL-12, IL-4, IL-6, IL-10, IL-8 and TNF-β as optimal for classifying the LNTB status of an individual. For the sake of clinical applicability we further selected a three analyte panel (IL-8, IL-10 and TNF-β) which was subjected to multinomial modeling in the independent validation cohort which was randomised into training and test cohorts, achieving an overwhelming 95.9% overall classifying accuracy for correctly classifying LNTB cases with a minimal (7%) misclassification error rate in the test cohort. Conclusions In our study, a three analyte serum biosignatures and probability equations were established which can guide the physician in their clinical decision making and step wise management of LNTB patients. This set of biomarkers has the potential to be a valuable adjunct to the diagnosis of TL in cases where AFB positivity and granulomatous findings elude the clinician.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
خلفية التهاب الغدد الليمفاوية السلية هو الشكل الأكثر شيوعًا للسل خارج الرئة (السل) الذي يتكون من حوالي 15-20 ٪ من جميع حالات السل. إن طرق التشخيص المتاحة حاليًا لـ (قائد الفريق)، هي طرق غازية وتنطوي على مؤشر عالٍ من الشك، مع دقة محدودة. افترضنا أن قائد الفريق سيكون له توقيع سيتوكين متميز من شأنه أن يميزه عن السل الرئوي (PTB)، واعتلال العقد اللمفية السلي المحيطي (LNTB)، والضوابط الصحية (HC)، واعتلالات العقد اللمفية الأخرى (LAP) و LAP السرطانية. لتقييم هذه السيتوكينات الاثني عشر (عامل نخر الورم (TNF) - α، الإنترفيرون (IFN) - γ، الإنترلوكين (IL)-2، IL -12، IL -18، IL -1 β، IL -10، IL -6، IL -4، IL -1 مضادات المستقبلات (IL -1Ra)، IL -8 و TNF - β، والتي لها دور في التسبب في مرض السل، تم اختبارها كمؤشرات حيوية محتملة للدم المحيطي للمساعدة في تشخيص TL عندما تثبت الفحوصات الروتينية أنها ذات قيمة محدودة. الأساليب والنتائج دراسة جماعية رصدية مستقبلية أجريت خلال الفترة 2010–2013. كانت هذه دراسة متعددة المراكز مع ثلاثة مستشفيات مشاركة في دلهي بالهند حيث تم إنشاء مجموعات عينات عشوائية. كان المشاركون فوق سن 15 عامًا، غير مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية مع عدم وجود أمراض مؤهلة للإصابة بالسل (العدد = 338). كانت مجموعة الاكتشاف (العدد = 218) تحتوي على LNTB (العدد = 50)، PTB (العدد = 84) و HC (العدد = 84). تتكون مجموعة التحقق المستقلة (العدد = 120) من المرضى الذين يعانون من اللفة السرطانية (العدد = 35)، واللفة الأخرى (العدد = 20) وكذلك مع PTB المستقل (العدد = 30)، LNTB (العدد = 15) و HC (العدد = 20). حققت ثمانية من أصل اثني عشر من السيتوكينات أهمية إحصائية عند التقييم عن طريق التحليل الثنائي وتحليل روك. علاوة على ذلك، كشف الانتقاء المتغير باستخدام الإزالة العشوائية للغابات عن ست بصمات حيوية في المصل بما في ذلك IL -12 و IL -4 و IL -6 و IL -10 و IL -8 و TNF - β كأمثل لتصنيف حالة LNTB للفرد. من أجل التطبيق السريري، اخترنا أيضًا لوحة تحليل ثلاثية (IL -8 و IL -10 و TNF - β) والتي خضعت لنمذجة متعددة الحدود في مجموعة التحقق المستقلة التي تم اختيارها عشوائيًا في مجموعات التدريب والاختبار، مما حقق دقة تصنيف شاملة بنسبة 95.9 ٪ لتصنيف حالات LNTB بشكل صحيح مع الحد الأدنى (7 ٪) من معدل الخطأ في التصنيف في مجموعة الاختبار. الاستنتاجات في دراستنا، تم إنشاء ثلاث بصمات حيوية للمصل التحليلي ومعادلات احتمالية يمكن أن توجه الطبيب في اتخاذ القرارات السريرية والإدارة الحكيمة لمرضى LNTB. هذه المجموعة من المؤشرات الحيوية لديها القدرة على أن تكون مساعدا قيما لتشخيص ليرة لبنانية في الحالات التي تفلت فيها إيجابية AFB والنتائج الحبيبية من الطبيب.Translated Description (French)
Contexte La lymphadénite tuberculeuse (TL) est la forme la plus courante de tuberculose extrapulmonaire (TB), représentant environ 15 à 20 % de tous les cas de tuberculose. Les modalités de diagnostic actuellement disponibles pour (TL) sont invasives et impliquent un indice élevé de suspicion, avec une précision limitée. Nous avons émis l'hypothèse que TL aurait une signature de cytokine distincte qui le distinguerait de la tuberculose pulmonaire (PTB), de la lymphadénopathie tuberculeuse périphérique (LNTB), des témoins sains (HC), des autres lymphadénopathies (LAP) et des LAP cancéreuses. Pour évaluer ces douze cytokines (Tumor Necrosis Factor (TNF)—α, Interferon (IFN) -γ, Interleukin (IL)-2, IL-12, IL-18, IL-1β, IL-10, IL-6, IL-4, IL-1Receptor antagonist (IL-1Ra), IL-8 et TNF-β, qui jouent un rôle dans la pathogenèse de la tuberculose, ont été testées en tant que biomarqueurs potentiels du sang périphérique pour aider au diagnostic de TL lorsque les investigations de routine s'avèrent d'une valeur limitée. Méthodes et résultats Une étude de cohorte observationnelle prospective réalisée au cours de la période 2010–2013. Il s'agissait d'une étude multicentrique avec trois hôpitaux participants à Delhi, en Inde, où des cohortes d'échantillonnage aléatoire ont été établies. Les sujets étaient âgés de plus de 15 ans, séronégatifs sans prédisposition à la tuberculose (n = 338). La cohorte de découverte (n = 218) présentait une LNTB (n = 50), une PTB (n = 84) et une HC (n = 84). La cohorte de validation indépendante (n = 120) composée de patients atteints de LAP cancéreuse (n = 35), d'autres LAP (n = 20) ainsi que de PTB indépendante (n = 30), LNTB (n = 15) et HC (n = 20). Huit cytokines sur douze ont atteint une pertinence statistique lors de l'évaluation par paires et de l'analyse roc. De plus, la sélection variable utilisant l'élimination rétrograde aléatoire de la forêt a révélé que six biosignatures sériques, notamment IL-12, IL-4, IL-6, IL-10, IL-8 et TNF-β, étaient optimales pour classer le statut LNTB d'un individu. Pour des raisons d'applicabilité clinique, nous avons en outre sélectionné un panel de trois analytes (IL-8, IL-10 et TNF-β) qui a été soumis à une modélisation multinomiale dans la cohorte de validation indépendante qui a été randomisée en cohortes de formation et de test, atteignant une précision de classification globale écrasante de 95,9 % pour classer correctement les cas de LNTB avec un taux d'erreur de classification minimal (7 %) dans la cohorte de test. Conclusions Dans notre étude, trois biosignatures et équations de probabilité de sérum d'analyte ont été établies, ce qui peut guider le médecin dans sa prise de décision clinique et sa prise en charge progressive des patients atteints de LNTB. Cet ensemble de biomarqueurs a le potentiel d'être un complément précieux au diagnostic de TL dans les cas où la positivité de l'AFB et les résultats granulomateux échappent au clinicien.Translated Description (Spanish)
Antecedentes La linfadenitis tuberculosa (LT) es la forma más común de tuberculosis extrapulmonar (TB) que consiste en aproximadamente el 15–20% de todos los casos de TB. Las modalidades diagnósticas actualmente disponibles para (TL), son invasivas e implican un alto índice de sospecha, teniendo una precisión limitada. Presumimos que el TL tendría una firma distintiva de citocinas que lo distinguiría de la TB pulmonar (PTB), la linfadenopatía tuberculosa periférica (LNTB), los controles sanos (HC), otras linfadenopatías (LAP) y la LAP cancerosa. Para evaluar estas doce citocinas (Factor de Necrosis Tumoral (TNF)—α, Interferón (IFN) -γ, Interleucina (IL)-2, IL-12, IL-18, IL-1β, IL-10, IL-6, IL-4, antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), IL-8 y TNF-β, que tienen un papel en la patogénesis de la tuberculosis, se probaron como posibles biomarcadores de sangre periférica para ayudar al diagnóstico de TL cuando las investigaciones de rutina demuestran ser de valor limitado. Métodos y hallazgos Un estudio prospectivo de cohorte observacional realizado durante 2010–2013. Este fue un estudio multicéntrico con tres hospitales participantes en Delhi, India, donde se establecieron cohortes de muestreo aleatorio. Los sujetos tenían más de 15 años de edad, VIH-negativos sin enfermedades predisponentes a la TB (n = 338). La cohorte de descubrimiento (n = 218) tuvo LNTB (n = 50), PTB (n = 84) y HC (n = 84). La cohorte de validación independiente (n = 120) compuesta por pacientes con LAP canceroso (n = 35), otro LAP (n = 20), así como con PTB independiente (n = 30), LNTB (n = 15) y HC (n = 20). Ocho de las doce citocinas lograron relevancia estadística tras la evaluación mediante análisis por pares y Roc. Además, la selección variable mediante eliminación inversa de bosques aleatorios reveló seis biofirmas séricas que incluyen IL-12, IL-4, IL-6, IL-10, IL-8 y TNF-β como óptimas para clasificar el estado de LNTB de un individuo. En aras de la aplicabilidad clínica, seleccionamos además un panel de tres analitos (IL-8, IL-10 y TNF-β) que se sometió a modelado multinomial en la cohorte de validación independiente que se asignó al azar a cohortes de entrenamiento y prueba, logrando una abrumadora precisión de clasificación general del 95,9% para clasificar correctamente los casos de LNTB con una tasa de error de clasificación mínima (7%) en la cohorte de prueba. Conclusiones En nuestro estudio, se establecieron tres biofirmas séricas de analitos y ecuaciones de probabilidad que pueden guiar al médico en su toma de decisiones clínicas y manejo paso a paso de los pacientes con LNTB. Este conjunto de biomarcadores tiene el potencial de ser un complemento valioso para el diagnóstico de TL en los casos en que la positividad de AFB y los hallazgos granulomatosos eluden al médico.Files
journal.pone.0145576&type=printable.pdf
Files
(2.0 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:cdf92704de84d570ed52bbb8f9542211
|
2.0 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- إنشاء مستويات مصل مرتفعة من IL -10 و IL -8 و TNF - β كمؤشرات بيولوجية محتملة للدم المحيطي في التهاب العقد اللمفية السلية: دراسة استطلاعية رصدية مستقبلية
- Translated title (French)
- Établissement de taux sériques élevés d'IL-10, d'IL-8 et de TNF-β en tant que biomarqueurs potentiels du sang périphérique dans la lymphadénite tuberculeuse : une étude de cohorte observationnelle prospective
- Translated title (Spanish)
- Establecimiento de niveles séricos elevados de IL-10, IL-8 y TNF-β como posibles biomarcadores de sangre periférica en la linfadenitis tuberculosa: un estudio de cohorte observacional prospectivo
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2410734895
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0145576
References
- https://openalex.org/W1969623044
- https://openalex.org/W1987754983
- https://openalex.org/W1990413678
- https://openalex.org/W2001170553
- https://openalex.org/W2015383887
- https://openalex.org/W2017955679
- https://openalex.org/W2041528482
- https://openalex.org/W2047843319
- https://openalex.org/W2071089410
- https://openalex.org/W2085265468
- https://openalex.org/W2102888433
- https://openalex.org/W2104577284
- https://openalex.org/W2105775293
- https://openalex.org/W2110807603
- https://openalex.org/W2112823368
- https://openalex.org/W2118527316
- https://openalex.org/W2120498547
- https://openalex.org/W2128958899
- https://openalex.org/W2149701134
- https://openalex.org/W2151711655
- https://openalex.org/W2154239844
- https://openalex.org/W2154501280
- https://openalex.org/W2416679755
- https://openalex.org/W2474581708
- https://openalex.org/W4297938656