Published February 15, 2023
| Version v1
Publication
Open
Targeting mTOR to overcome resistance to hormone and CDK4/6 inhibitors in ER-positive breast cancer models
Creators
- 1. Experimental Medicine and Biology Institute
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 3. Austral University
- 4. Hospital Ramos Mejía
Description
Abstract Resistance to therapy remains a major obstacle in cancer management. Although treatment with hormone and CDK4/6 inhibitors is successful in luminal breast cancer, resistance to these treatments is frequent, highlighting the need for novel therapeutic strategies to delay disease progression and improve patient survival. Here, we assessed the mechanisms of acquired resistance using T47D and MCF-7 tamoxifen- and palbociclib-resistant cell-line variants in culture and as xenografts, and patient-derived cells (PDCs) obtained from sensitive or resistant patient-derived xenografts (PDXs). In these models, we analyzed the effect of specific kinase inhibitors on survival, signaling and cellular aggressiveness. Our results revealed that mTOR inhibition is more effective than PI3K inhibition in overcoming resistance, irrespective of PIK3CA mutation status, by decreasing cell proliferation and tumor growth, as well as reducing cell migration and stemness. Moreover, a combination of mTOR and CDK4/6 inhibitors may prevent pathway reactivation downstream of PI3K, interfering with the survival of resistant cells and consequent tumor escape. In conclusion, we highlight the benefits of incorporating mTOR inhibitors into the current therapy in ER + breast cancer. This alternative therapeutic strategy not only enhances the antitumor response but may also delay the emergence of resistance and tumor recurrence.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
لا تزال المقاومة للعلاج تشكل عقبة رئيسية في إدارة السرطان. على الرغم من أن العلاج بالهرمون ومثبطات CDK4/6 ناجح في سرطان الثدي اللمعي، إلا أن مقاومة هذه العلاجات متكررة، مما يسلط الضوء على الحاجة إلى استراتيجيات علاجية جديدة لتأخير تطور المرض وتحسين بقاء المريض. هنا، قمنا بتقييم آليات المقاومة المكتسبة باستخدام متغيرات خط الخلية المقاومة لعقار T47D و MCF -7 المقاومة لعقار تاموكسيفين و palbociclib في المزرعة وكطعوم أجنبية، والخلايا المشتقة من المريض (PDCs) التي تم الحصول عليها من الطعوم الأجنبية المستمدة من المريض الحساسة أو المقاومة (PDXs). في هذه النماذج، قمنا بتحليل تأثير مثبطات كيناز محددة على البقاء على قيد الحياة والإشارات والعدوانية الخلوية. كشفت نتائجنا أن تثبيط mTOR أكثر فعالية من تثبيط PI3K في التغلب على المقاومة، بغض النظر عن حالة طفرة PIK3CA، من خلال تقليل تكاثر الخلايا ونمو الورم، وكذلك تقليل هجرة الخلايا وجذعيتها. علاوة على ذلك، قد يمنع مزيج من مثبطات mTOR و CDK4/6 إعادة تنشيط المسار في اتجاه مجرى PI3K، مما يتداخل مع بقاء الخلايا المقاومة وما يترتب على ذلك من هروب الورم. في الختام، نسلط الضوء على فوائد دمج مثبطات mTOR في العلاج الحالي في ER + سرطان الثدي. لا تعزز هذه الاستراتيجية العلاجية البديلة الاستجابة المضادة للأورام فحسب، بل قد تؤخر أيضًا ظهور المقاومة وتكرار الورم.Translated Description (French)
Résumé La résistance au traitement reste un obstacle majeur dans la prise en charge du cancer. Bien que le traitement par inhibiteurs hormonaux et CDK4/6 soit efficace dans le cancer du sein luminal, la résistance à ces traitements est fréquente, ce qui souligne la nécessité de nouvelles stratégies thérapeutiques pour retarder la progression de la maladie et améliorer la survie des patientes. Ici, nous avons évalué les mécanismes de résistance acquise en utilisant des variantes de lignées cellulaires résistantes au tamoxifène et au palbociclib T47D et MCF-7 en culture et sous forme de xénogreffes, et des cellules dérivées de patients (PDC) obtenues à partir de xénogreffes sensibles ou résistantes dérivées de patients (PDX). Dans ces modèles, nous avons analysé l'effet d'inhibiteurs de kinases spécifiques sur la survie, la signalisation et l'agressivité cellulaire. Nos résultats ont révélé que l'inhibition de mTOR est plus efficace que l'inhibition de PI3K pour surmonter la résistance, quel que soit le statut de la mutation PIK3CA, en diminuant la prolifération cellulaire et la croissance tumorale, ainsi qu'en réduisant la migration cellulaire et la souche. De plus, une combinaison d'inhibiteurs de mTOR et de CDK4/6 peut empêcher la réactivation de la voie en aval de PI3K, interférant avec la survie des cellules résistantes et l'évasion tumorale qui en résulte. En conclusion, nous soulignons les avantages de l'incorporation d'inhibiteurs de mTOR dans le traitement actuel du cancer du sein ER +. Cette stratégie thérapeutique alternative améliore non seulement la réponse antitumorale, mais peut également retarder l'émergence d'une résistance et d'une récidive tumorale.Translated Description (Spanish)
Resumen La resistencia a la terapia sigue siendo un obstáculo importante en el manejo del cáncer. Aunque el tratamiento con hormonas e inhibidores de CDK4/6 es exitoso en el cáncer de mama luminal, la resistencia a estos tratamientos es frecuente, lo que destaca la necesidad de nuevas estrategias terapéuticas para retrasar la progresión de la enfermedad y mejorar la supervivencia del paciente. Aquí, evaluamos los mecanismos de resistencia adquirida utilizando variantes de líneas celulares resistentes al tamoxifeno y al palbociclib T47D y MCF-7 en cultivo y como xenoinjertos, y células derivadas del paciente (PDC) obtenidas de xenoinjertos derivados del paciente (PDX) sensibles o resistentes. En estos modelos, analizamos el efecto de los inhibidores específicos de la quinasa sobre la supervivencia, la señalización y la agresividad celular. Nuestros resultados revelaron que la inhibición de mTOR es más efectiva que la inhibición de PI3K para superar la resistencia, independientemente del estado de mutación de PIK3CA, al disminuir la proliferación celular y el crecimiento tumoral, así como reducir la migración celular y la condición de madre. Además, una combinación de inhibidores de mTOR y CDK4/6 puede prevenir la reactivación de la vía aguas abajo de PI3K, interfiriendo con la supervivencia de las células resistentes y el consiguiente escape del tumor. En conclusión, destacamos los beneficios de incorporar inhibidores de mTOR en la terapia actual en cáncer de mama ER +. Esta estrategia terapéutica alternativa no solo mejora la respuesta antitumoral, sino que también puede retrasar la aparición de resistencia y la recurrencia del tumor.Files
s41598-023-29425-y.pdf.pdf
Files
(3.3 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:86378332505e5f907262437656aad3c8
|
3.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- استهداف mTOR للتغلب على مقاومة الهرمونات ومثبطات CDK4/6 في نماذج سرطان الثدي إيجابية ER
- Translated title (French)
- Cibler mTOR pour surmonter la résistance aux hormones et aux inhibiteurs de CDK4/6 dans les modèles de cancer du sein ER-positifs
- Translated title (Spanish)
- Orientación de mTOR para superar la resistencia a los inhibidores hormonales y de CDK4/6 en modelos de cáncer de mama ER-positivos
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4321004069
- DOI
- 10.1038/s41598-023-29425-y
References
- https://openalex.org/W1826483772
- https://openalex.org/W1967293289
- https://openalex.org/W1984862534
- https://openalex.org/W1998682097
- https://openalex.org/W2016869069
- https://openalex.org/W2025391287
- https://openalex.org/W2073308507
- https://openalex.org/W2093987876
- https://openalex.org/W2106036365
- https://openalex.org/W2116908170
- https://openalex.org/W2127617517
- https://openalex.org/W2131099175
- https://openalex.org/W2135925682
- https://openalex.org/W2141125222
- https://openalex.org/W2153096480
- https://openalex.org/W2153368125
- https://openalex.org/W2160064770
- https://openalex.org/W2167188058
- https://openalex.org/W2168133196
- https://openalex.org/W223909586
- https://openalex.org/W2309969893
- https://openalex.org/W2397317955
- https://openalex.org/W2518696212
- https://openalex.org/W2593997731
- https://openalex.org/W2599358225
- https://openalex.org/W2748819316
- https://openalex.org/W2784856005
- https://openalex.org/W2790152406
- https://openalex.org/W2791923388
- https://openalex.org/W2888580031
- https://openalex.org/W2901425242
- https://openalex.org/W2903143317
- https://openalex.org/W2904293303
- https://openalex.org/W2907209878
- https://openalex.org/W2917464640
- https://openalex.org/W2920948544
- https://openalex.org/W2945564879
- https://openalex.org/W3014067703
- https://openalex.org/W3015634062
- https://openalex.org/W3015699795
- https://openalex.org/W3017786087
- https://openalex.org/W3022748518
- https://openalex.org/W3024513991
- https://openalex.org/W3025520651
- https://openalex.org/W3036406116
- https://openalex.org/W3049108467
- https://openalex.org/W3106785508
- https://openalex.org/W3113405673
- https://openalex.org/W3176165488
- https://openalex.org/W4200307603
- https://openalex.org/W4220795493
- https://openalex.org/W4220816849