Published July 11, 2012
| Version v1
Publication
Open
Energetics of Ortho-7 (Oxime Drug) Translocation through the Active-Site Gorge of Tabun Conjugated Acetylcholinesterase
- 1. Indian Institute of Science Education and Research Kolkata
- 2. Central Salt and Marine Chemicals Research Institute
- 3. Council of Scientific and Industrial Research
- 4. Bhabha Atomic Research Centre
Description
Oxime drugs translocate through the 20 Å active-site gorge of acetylcholinesterase in order to liberate the enzyme from organophosphorus compounds' (such as tabun) conjugation. Here we report bidirectional steered molecular dynamics simulations of oxime drug (Ortho-7) translocation through the gorge of tabun intoxicated enzyme, in which time dependent external forces accelerate the translocation event. The simulations reveal the participation of drug-enzyme hydrogen bonding, hydrophobic interactions and water bridges between them. Employing nonequilibrium theorems that recovers the free energy from irreversible work done, we reconstruct potential of mean force along the translocation pathway such that the desired quantity represents an unperturbed system. The potential locates the binding sites and barriers for the drug to translocate inside the gorge. Configurational entropic contribution of the protein-drug binding entity and the role of solvent translational mobility in the binding energetics is further assessed.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تنتقل أدوية أوكسيمي من خلال 20 موقعًا نشطًا من أسيتيل كولينستراز من أجل تحرير الإنزيم من اقتران مركبات الفوسفور العضوي (مثل التابون). هنا نبلغ عن محاكاة الديناميكيات الجزيئية ثنائية الاتجاه لإزاحة عقار الأوكسيم (Ortho -7) من خلال ممر إنزيم التابون المسكر، حيث تسرع القوى الخارجية المعتمدة على الوقت من حدث الإزاحة. تكشف عمليات المحاكاة عن مشاركة الترابط الهيدروجيني لإنزيم الدواء والتفاعلات الكارهة للماء والجسور المائية بينهما. باستخدام نظريات عدم التوازن التي تسترد الطاقة الحرة من العمل الذي لا رجعة فيه، نعيد بناء إمكانات القوة المتوسطة على طول مسار النقل بحيث تمثل الكمية المطلوبة نظامًا غير مضطرب. يحدد الموقع المحتمل مواقع الربط والحواجز التي تحول دون انتقال الدواء داخل المضيق. يتم تقييم المساهمة التكوينية الانتروبية للكيان الملزم للعقاقير البروتينية ودور التنقل عبر المذيبات في علم الطاقة الملزم.Translated Description (French)
Les médicaments oxime se déplacent à travers la gorge de 20 Å du site actif de l'acétylcholinestérase afin de libérer l'enzyme de la conjugaison des composés organophosphorés (tels que le tabun). Ici, nous rapportons des simulations bidirectionnelles de dynamique moléculaire dirigée de la translocation du médicament oxime (Ortho-7) à travers la gorge de l'enzyme intoxiquée par le tabun, dans lesquelles des forces externes dépendantes du temps accélèrent l'événement de translocation. Les simulations révèlent la participation de la liaison hydrogène médicament-enzyme, des interactions hydrophobes et des ponts hydriques entre elles. En utilisant des théorèmes de non-équilibre qui récupèrent l'énergie libre du travail irréversible effectué, nous reconstruisons le potentiel de force moyenne le long de la voie de translocation de sorte que la quantité souhaitée représente un système non perturbé. Le potentiel localise les sites de liaison et les barrières pour que le médicament se transfère à l'intérieur de la gorge. La contribution entropique configurationnelle de l'entité de liaison protéine-médicament et le rôle de la mobilité translationnelle du solvant dans les énergies de liaison sont évalués plus en détail.Translated Description (Spanish)
Los fármacos de oxima se translocan a través del desfiladero del sitio activo de 20 Å de la acetilcolinesterasa para liberar la enzima de la conjugación de compuestos organofosforados (como el tabún). Aquí informamos simulaciones bidireccionales de dinámica molecular dirigida de la translocación del fármaco oxima (Ortho-7) a través del desfiladero de la enzima intoxicada con tabún, en la que las fuerzas externas dependientes del tiempo aceleran el evento de translocación. Las simulaciones revelan la participación de enlaces de hidrógeno fármaco-enzima, interacciones hidrófobas y puentes de agua entre ellos. Empleando teoremas de no equilibrio que recuperan la energía libre del trabajo irreversible realizado, reconstruimos el potencial de la fuerza media a lo largo de la vía de translocación de modo que la cantidad deseada represente un sistema imperturbable. El potencial localiza los sitios de unión y las barreras para que el fármaco se traslade dentro de la garganta. Se evalúa adicionalmente la contribución entrópica configuracional de la entidad de unión proteína-fármaco y el papel de la movilidad traslacional del solvente en la energía de unión.Files
journal.pone.0040188&type=printable.pdf
Files
(854.6 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:1052ab63035ff521beb2e0ac5ea7dd87
|
854.6 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- نقل نشاط Ortho -7 (عقار Oxime) من خلال مضيق الموقع النشط لإنزيم تابون أسيتيل كولينستراز المقترن
- Translated title (French)
- Énergétique de la translocation ortho-7 (Oxime Drug) à travers la gorge du site actif de l'acétylcholinestérase conjuguée Tabun
- Translated title (Spanish)
- Energética de la translocación orto-7 (fármaco oxima) a través del desfiladero del sitio activo de la acetilcolinesterasa conjugada con Tabun
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2008017463
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0040188
References
- https://openalex.org/W1971298367
- https://openalex.org/W1976058184
- https://openalex.org/W1978742626
- https://openalex.org/W1980037657
- https://openalex.org/W1980375260
- https://openalex.org/W1980787308
- https://openalex.org/W1982434965
- https://openalex.org/W1987600705
- https://openalex.org/W1988940766
- https://openalex.org/W1993755927
- https://openalex.org/W1996111288
- https://openalex.org/W1997036507
- https://openalex.org/W1998643862
- https://openalex.org/W2011691446
- https://openalex.org/W2012616191
- https://openalex.org/W2013132270
- https://openalex.org/W2021820673
- https://openalex.org/W2032504956
- https://openalex.org/W2033350048
- https://openalex.org/W2035266068
- https://openalex.org/W2040346940
- https://openalex.org/W2043433589
- https://openalex.org/W2044239373
- https://openalex.org/W2049187746
- https://openalex.org/W2051039246
- https://openalex.org/W2051270858
- https://openalex.org/W2054103452
- https://openalex.org/W2063706707
- https://openalex.org/W2066546059
- https://openalex.org/W2089927095
- https://openalex.org/W2096914244
- https://openalex.org/W2099490136
- https://openalex.org/W2101430767
- https://openalex.org/W2102375526
- https://openalex.org/W2112636022
- https://openalex.org/W2114367386
- https://openalex.org/W2123768693
- https://openalex.org/W2136846079
- https://openalex.org/W2140151763
- https://openalex.org/W2142841054
- https://openalex.org/W2149801992
- https://openalex.org/W2153178417
- https://openalex.org/W2154635827
- https://openalex.org/W2951712345