Published October 1, 2021
| Version v1
Publication
Open
BCG re-vaccination in Malawi: 30-year follow-up of a large, randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Creators
- 1. London School of Hygiene & Tropical Medicine
- 2. Malawi Epidemiology and Intervention Research Unit
Description
Summary
Background
A large, double-blind, randomised, placebo-controlled trial of repeat BCG found 49% efficacy against leprosy but no protection against tuberculosis after 6–9 years' follow-up in 1995. We report here additional follow-up, which resulted in greatly increased tuberculosis case numbers, and allowed subgroup analysis.Methods
Nearly 47 000 individuals of all ages living in northern Malawi with a BCG vaccine scar were randomly assigned (1:1) between 1986 and 1989 to receive a second BCG or placebo. The investigators and project staff remained masked to all interventions. Enhanced passive surveillance ensured ascertainment of tuberculosis and leprosy to the end of 2018. Tuberculosis case definitions included rigorous microbiological or histological confirmation. Prespecified subgroup analyses were by tuberculosis type, age at vaccination, time since vaccination, previous tuberculin reactivity, HIV status and Mycobacterium tuberculosis lineage. The original trial is registered with ISRCTN registry, ISRCTN11311670.Findings
In follow-up until Dec 31, 2018, 824 participants had developed tuberculosis, including 786 with pulmonary disease, of whom 383 (63%) of 607 with known HIV status were HIV positive. There was no effect of a second BCG overall (odds ratio [OR] 0·92; 95% CI 0·80–1·05), or for pulmonary (0·93; 0·81–1·07), or lymph node tuberculosis (0·60; 0·31–1·17). The OR was lower for those with known HIV-negative tuberculosis (0·77; 0·59–1·00), for those vaccinated as children (aged <5 years, 0·74; 0·41–1·35; aged 5–14 years, 0·77; 0·60–0·99), and for cases arising at least 20 years after vaccination (0·79; 0·63–1·01). There were no differences by tuberculin status at vaccination, or lineage. There was no evidence of protection against leprosy beyond 10 years after vaccination (although there have been only nine diagnostically certain cases since 1995).Interpretation
There was no evidence that repeat BCG vaccination provides appreciable protection against overall tuberculosis in this rural African population with a high prevalence of HIV. Subgroup effects should not be overinterpreted given the multiple analyses done. However, the evidence for modest protection against HIV-negative tuberculosis, and for a delayed benefit in those vaccinated as children, is consistent with other observations in the literature.Funding
LEPRA, Wellcome Trust, Bill & Melinda Gates Foundation.Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
ملخص
الخلفية
وجدت تجربة كبيرة مزدوجة التعمية وعشوائية ومضبوطة بالدواء الوهمي لتكرار لقاح بي سي جي فعالية بنسبة 49 ٪ ضد الجذام ولكن لا توجد حماية ضد السل بعد 6–9 سنوات من المتابعة في عام 1995. نبلغ هنا عن متابعة إضافية، مما أدى إلى زيادة كبيرة في أعداد حالات السل، وسمح بتحليل المجموعات الفرعية.الطرق
تم تعيين ما يقرب من 47000 فرد من جميع الأعمار يعيشون في شمال ملاوي مع ندبة لقاح BCG بشكل عشوائي (1:1) بين عامي 1986 و 1989 لتلقي BCG أو دواء وهمي ثانٍ. ظل المحققون وموظفو المشروع مقنعين لجميع التدخلات. وكفلت المراقبة السلبية المعززة التحقق من الإصابة بالسل والجذام حتى نهاية عام 2018. تضمنت تعريفات حالة السل تأكيدًا ميكروبيولوجيًا أو نسيجيًا صارمًا. كانت تحليلات المجموعة الفرعية المحددة مسبقًا حسب نوع السل والعمر عند التطعيم والوقت منذ التطعيم وتفاعل السل السابق وحالة فيروس نقص المناعة البشرية وسلالة المتفطرة السلية. تم تسجيل التجربة الأصلية في سجل ISRCTN، ISRCTN11311670.النتائج
في المتابعة حتى 31 ديسمبر 2018، أصيب 824 مشاركًا بالسل، بما في ذلك 786 مصابًا بمرض رئوي، منهم 383 (63 ٪) من أصل 607 مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. لم يكن هناك أي تأثير لـ BCG الثاني بشكل عام (نسبة الاحتمالات [OR] 0·92 ؛ 95 ٪ CI 0·80–1·05)، أو لمرض السل الرئوي (0·93 ؛ 0·81–1·07)، أو سل العقدة الليمفاوية (0·60 ؛ 0·31–1·17). كان OR أقل بالنسبة لأولئك المصابين بالسل السلبي المعروف بفيروس نقص المناعة البشرية (0·77 ؛ 0·59–1·00)، وبالنسبة لأولئك الذين تم تطعيمهم كأطفال (الذين تقل أعمارهم عن 5 سنوات، 0·74 ؛ 0·41–1·35 ؛ الذين تتراوح أعمارهم بين 5–14 سنة، 0·77 ؛ 0 · 60–0·99)، وبالنسبة للحالات التي تنشأ بعد 20 عامًا على الأقل من التطعيم (0·79 ؛ 0·63–1·01). لم تكن هناك اختلافات حسب حالة السلين عند التطعيم، أو النسب. لم يكن هناك دليل على الحماية من الجذام بعد 10 سنوات من التطعيم (على الرغم من أنه لم يكن هناك سوى تسع حالات تشخيصية معينة منذ عام 1995).التفسير
لم يكن هناك دليل على أن التطعيم المتكرر ضد السل يوفر حماية ملحوظة ضد السل بشكل عام في هؤلاء السكان الأفارقة الريفيين الذين ينتشر فيهم فيروس نقص المناعة البشرية بشكل كبير. يجب عدم المبالغة في تفسير تأثيرات المجموعة الفرعية نظرًا للتحليلات المتعددة التي تم إجراؤها. ومع ذلك، فإن الأدلة على الحماية المتواضعة ضد السل السلبي لفيروس نقص المناعة البشرية، وللفائدة المتأخرة في أولئك الذين تم تطعيمهم وهم أطفال، تتفق مع الملاحظات الأخرى في الأدبيات.التمويل
ليبرا، ويلكوم ترست، مؤسسة بيل وميليندا غيتس.Translated Description (French)
Résumé
Contexte
Un vaste essai en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo sur le BCG répété a révélé une efficacité de 49 % contre la lèpre, mais aucune protection contre la tuberculose après un suivi de 6 à 9 ans en 1995. Nous rapportons ici un suivi supplémentaire, qui a entraîné une augmentation considérable du nombre de cas de tuberculose et a permis une analyse en sous-groupes.Méthodes
Près de 47 000 personnes de tous âges vivant dans le nord du Malawi avec une cicatrice du vaccin BCG ont été assignées au hasard (1:1) entre 1986 et 1989 pour recevoir un deuxième BCG ou un placebo. Les enquêteurs et le personnel du projet sont restés masqués à toutes les interventions. Une surveillance passive renforcée a assuré la détection de la tuberculose et de la lèpre jusqu'à la fin de 2018. Les définitions de cas de tuberculose comprenaient une confirmation microbiologique ou histologique rigoureuse. Les analyses de sous-groupes préspécifiés étaient par type de tuberculose, âge à la vaccination, temps écoulé depuis la vaccination, réactivité à la tuberculine antérieure, statut VIH et lignée Mycobacterium tuberculosis. L'essai original est enregistré auprès du registre ISRCTN, ISRCTN11311670.Résultats
Dans le suivi jusqu'au 31 décembre 2018, 824 participants avaient développé une tuberculose, dont 786 avec une maladie pulmonaire, dont 383 (63 %) sur 607 avec un statut VIH connu étaient séropositifs. Il n'y avait aucun effet d'un deuxième BCG global (rapport de cotes [RC] 0,92 ; IC à 95 % 0,80-1,05), ni pour la tuberculose pulmonaire (0,93 ; 0,81-1,07), ni pour la tuberculose des ganglions lymphatiques (0,60 ; 0,31-1,17). Le RC était plus faible pour les personnes atteintes de tuberculose VIH-négative connue (0,77 ; 0,59-1,00), pour les personnes vaccinées pendant l'enfance (<5 ans, 0,74 ; 0,41-1,35 ; 5–14 ans, 0,77 ; 0,60-0,99) et pour les cas survenant au moins 20 ans après la vaccination (0,79 ; 0,63-1,01). Il n'y avait pas de différences selon le statut tuberculinique à la vaccination ou la lignée. Il n'y avait aucune preuve de protection contre la lèpre au-delà de 10 ans après la vaccination (bien qu'il n'y ait eu que neuf cas diagnostiqués depuis 1995).Interprétation
Il n'y avait aucune preuve que la vaccination répétée par le BCG offre une protection appréciable contre la tuberculose globale dans cette population rurale africaine à forte prévalence du VIH. Les effets de sous-groupe ne doivent pas être surinterprétés compte tenu des multiples analyses effectuées. Cependant, les preuves d'une protection modeste contre la tuberculose séronégative et d'un bénéfice différé chez les enfants vaccinés sont cohérentes avec d'autres observations de la littérature.Financement
LEPRA, Wellcome Trust, Fondation Bill & Melinda Gates.Translated Description (Spanish)
Resumen
Antecedentes
Un ensayo grande, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de BCG repetido encontró una eficacia del 49% contra la lepra, pero ninguna protección contra la tuberculosis después de 6–9 años de seguimiento en 1995. Presentamos aquí un seguimiento adicional, que resultó en un gran aumento del número de casos de tuberculosis y permitió el análisis de subgrupos.Métodos
Casi 47 000 personas de todas las edades que vivían en el norte de Malawi con una cicatriz de la vacuna BCG fueron asignadas al azar (1:1) entre 1986 y 1989 para recibir un segundo BCG o placebo. Los investigadores y el personal del proyecto permanecieron ocultos a todas las intervenciones. La mejora de la vigilancia pasiva garantizó la detección de la tuberculosis y la lepra hasta finales de 2018. Las definiciones de casos de tuberculosis incluyeron una rigurosa confirmación microbiológica o histológica. Los análisis de subgrupos preespecificados fueron por tipo de tuberculosis, edad en el momento de la vacunación, tiempo desde la vacunación, reactividad previa a la tuberculina, estado de VIH y linaje de Mycobacterium tuberculosis. El ensayo original está registrado en el registro ISRCTN, ISRCTN11311670.Hallazgos
En el seguimiento hasta el 31 de diciembre de 2018, 824 participantes habían desarrollado tuberculosis, incluidos 786 con enfermedad pulmonar, de los cuales 383 (63%) de 607 con estado de VIH conocido eran VIH positivos. No hubo efecto de una segunda BCG en general (odds ratio [OR] 0·92; IC del 95% 0·80–1·05), o para la tuberculosis pulmonar (0·93; 0·81–1·07) o de los ganglios linfáticos (0·60; 0·31–1·17). El OR fue menor para aquellos con tuberculosis VIH negativa conocida (0·77; 0·59–1·00), para aquellos vacunados como niños (<5 años, 0·74; 0·41–1·35; 5–14 años, 0·77; 0· 60–0·99), y para los casos que surgieron al menos 20 años después de la vacunación (0·79; 0·63–1·01). No hubo diferencias por el estado de la tuberculina en el momento de la vacunación ni por el linaje. No hubo evidencia de protección contra la lepra más allá de 10 años después de la vacunación (aunque solo ha habido nueve casos diagnósticos ciertos desde 1995).Interpretación
No hubo evidencia de que la vacunación repetida con BCG proporcione una protección apreciable contra la tuberculosis en general en esta población rural africana con una alta prevalencia del VIH. Los efectos de los subgrupos no deben sobreinterpretarse dados los múltiples análisis realizados. Sin embargo, la evidencia de una protección modesta contra la tuberculosis VIH-negativa, y de un beneficio retardado en aquellos vacunados cuando eran niños, es consistente con otras observaciones en la literatura.Financiación
LEPRA, Wellcome Trust, Fundación Bill y Melinda Gates.Files
pdf.pdf
Files
(16.0 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:4c2efbcd79a2a464ce8188bf9fb8145f
|
16.0 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- إعادة تطعيم BCG في ملاوي: متابعة لمدة 30 عامًا لتجربة كبيرة وعشوائية ومزدوجة التعمية ومضبوطة بالدواء الوهمي
- Translated title (French)
- Revaccination par le BCG au Malawi : suivi à 30 ans d'un vaste essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo
- Translated title (Spanish)
- Revacunación con BCG en Malawi: seguimiento a 30 años de un ensayo grande, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3193892201
- DOI
- 10.1016/s2214-109x(21)00309-0
References
- https://openalex.org/W1519657147
- https://openalex.org/W1966041933
- https://openalex.org/W1984899749
- https://openalex.org/W2010318115
- https://openalex.org/W2018610747
- https://openalex.org/W2018883634
- https://openalex.org/W2019790854
- https://openalex.org/W2026852090
- https://openalex.org/W2030438607
- https://openalex.org/W2036671777
- https://openalex.org/W2058969608
- https://openalex.org/W2103734560
- https://openalex.org/W2114104820
- https://openalex.org/W2114521812
- https://openalex.org/W2123643891
- https://openalex.org/W2157559696
- https://openalex.org/W2161298561
- https://openalex.org/W2212478354
- https://openalex.org/W2260977718
- https://openalex.org/W2415293298
- https://openalex.org/W2415884043
- https://openalex.org/W2496549934
- https://openalex.org/W2497388702
- https://openalex.org/W2529682399
- https://openalex.org/W2872754763
- https://openalex.org/W2982353502
- https://openalex.org/W2991110224
- https://openalex.org/W4293301759
- https://openalex.org/W4300548070
- https://openalex.org/W4300741928