Published August 6, 2019
| Version v1
Publication
Open
In silico Guided Drug Repurposing: Discovery of New Competitive and Non-competitive Inhibitors of Falcipain-2
Creators
- 1. Universidad Nacional de La Plata
- 2. Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas
- 3. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 4. University of Buenos Aires
- 5. National University of General San Martín
Description
Malaria is among the leading causes of death worldwide. The emergence of Plasmodium falciparum resistant strains with reduced sensitivity to the first line combination therapy and suboptimal responses to insecticides used for Anopheles vector management have led to renewed interest in novel therapeutic options. Here, we report the development and validation of an ensemble of ligand-based computational models capable of identifying falcipain-2 inhibitors, and their subsequent application in the virtual screening of DrugBank and Sweetlead libraries. Among four hits submitted to enzymatic assays, two (odanacatib, an abandoned investigational treatment for osteoporosis and bone metastasis, and the antibiotic methacycline) confirmed inhibitory effects on falcipain-2, with Ki of 98.2 nM and 84.4 μM. Interestingly, Methacycline proved to be a non-competitive inhibitor (α = 1.42) of falcipain-2. The effects of both hits on falcipain-2 hemoglobinase activity and on the development of P. falciparum were also studied.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
الملاريا هي من بين الأسباب الرئيسية للوفاة في جميع أنحاء العالم. أدى ظهور سلالات مقاومة للمتصورة المنجلية مع انخفاض الحساسية للعلاج المركب للخط الأول والاستجابات دون المستوى الأمثل للمبيدات الحشرية المستخدمة في إدارة ناقلات الأنوفيليس إلى تجديد الاهتمام بالخيارات العلاجية الجديدة. هنا، نبلغ عن تطوير والتحقق من صحة مجموعة من النماذج الحسابية القائمة على الترابط القادرة على تحديد مثبطات فالسيبين -2، وتطبيقها لاحقًا في الفحص الافتراضي لمكتبات بنك الأدوية وSweetlead. من بين أربع إصابات خضعت لفحوصات إنزيمية، أكدت اثنتان (odanacatib، وهو علاج بحثي مهجور لهشاشة العظام والانبثاث العظمي، والمضاد الحيوي methacycline) تأثيرات مثبطة على Falcipain -2، مع كي 98.2 نانومتر و 84.4 ميكرومتر. ومن المثير للاهتمام أن الميثاسيكلين أثبت أنه مثبط غير تنافسي (ألفا = 1.42) من فالسيبين-2. كما تمت دراسة آثار كلا الضربتين على نشاط إنزيم الهيموغلوبيناز فالسيبين-2 وعلى تطور المتصورة المنجلية.Translated Description (French)
Le paludisme est l'une des principales causes de décès dans le monde. L'émergence de souches résistantes à Plasmodium falciparum avec une sensibilité réduite à la thérapie combinée de première intention et des réponses sous-optimales aux insecticides utilisés pour la gestion des vecteurs anophèles ont suscité un regain d'intérêt pour de nouvelles options thérapeutiques. Ici, nous rapportons le développement et la validation d'un ensemble de modèles informatiques basés sur des ligands capables d'identifier les inhibiteurs de la falcipaïne-2, et leur application ultérieure dans le dépistage virtuel des bibliothèques DrugBank et Sweetlead. Parmi les quatre résultats soumis à des tests enzymatiques, deux (odanacatib, un traitement expérimental abandonné pour l'ostéoporose et les métastases osseuses, et l'antibiotique méthacycline) ont confirmé des effets inhibiteurs sur la falcipaïne-2, avec un Ki de 98,2 nM et 84,4 μM. Fait intéressant, la méthacycline s'est avérée être un inhibiteur non compétitif (α = 1,42) de la falcipaïne-2. Les effets des deux impacts sur l'activité de l'hémoglobinase falcipaïne-2 et sur le développement de P. falciparum ont également été étudiés.Translated Description (Spanish)
La malaria se encuentra entre las principales causas de muerte en todo el mundo. La aparición de cepas resistentes a Plasmodium falciparum con sensibilidad reducida a la terapia de combinación de primera línea y respuestas subóptimas a los insecticidas utilizados para el manejo del vector Anopheles han llevado a un renovado interés en nuevas opciones terapéuticas. Aquí, informamos el desarrollo y la validación de un conjunto de modelos computacionales basados en ligandos capaces de identificar inhibidores de falcipain-2, y su posterior aplicación en el cribado virtual de bibliotecas de DrugBank y Sweetlead. Entre los cuatro aciertos sometidos a ensayos enzimáticos, dos (odanacatib, un tratamiento en investigación abandonado para la osteoporosis y la metástasis ósea, y el antibiótico metaciclina) confirmaron los efectos inhibidores sobre la falcipaína-2, con una Ki de 98,2 nM y 84,4 μM. Curiosamente, la metaciclina demostró ser un inhibidor no competitivo (α = 1,42) de la falcipaína-2. También se estudiaron los efectos de ambos golpes sobre la actividad de la hemoglobinasa falcipain-2 y sobre el desarrollo de P. falciparum.Files
pdf.pdf
Files
(1.8 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:0a8ed6c5418d61b6e5ff54f606066e2d
|
1.8 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- إعادة استخدام الأدوية الموجهة بالسيليكو: اكتشاف مثبطات جديدة تنافسية وغير تنافسية لـ Falcipain -2
- Translated title (French)
- Repositionnement de médicaments guidé in silico : découverte de nouveaux inhibiteurs compétitifs et non compétitifs de Falcipain-2
- Translated title (Spanish)
- Reutilización guiada de fármacos in silico: descubrimiento de nuevos inhibidores competitivos y no competitivos de Falcipain-2
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2960754223
- DOI
- 10.3389/fchem.2019.00534
References
- https://openalex.org/W1555648817
- https://openalex.org/W1563650227
- https://openalex.org/W1571439140
- https://openalex.org/W1739571172
- https://openalex.org/W1964789691
- https://openalex.org/W1968319881
- https://openalex.org/W1968562507
- https://openalex.org/W1969246643
- https://openalex.org/W1973780143
- https://openalex.org/W1974240614
- https://openalex.org/W1976957132
- https://openalex.org/W1980481704
- https://openalex.org/W1982824146
- https://openalex.org/W1983596403
- https://openalex.org/W1990079378
- https://openalex.org/W1996851544
- https://openalex.org/W1998035585
- https://openalex.org/W1998056319
- https://openalex.org/W2003316866
- https://openalex.org/W2004220601
- https://openalex.org/W2005120627
- https://openalex.org/W2006617902
- https://openalex.org/W2009281834
- https://openalex.org/W2010654750
- https://openalex.org/W2010762781
- https://openalex.org/W2011363330
- https://openalex.org/W2012746420
- https://openalex.org/W2012863319
- https://openalex.org/W2014186251
- https://openalex.org/W2014371855
- https://openalex.org/W2017103126
- https://openalex.org/W2018518196
- https://openalex.org/W2022558488
- https://openalex.org/W2032986124
- https://openalex.org/W2034581462
- https://openalex.org/W2036777560
- https://openalex.org/W2038703062
- https://openalex.org/W2040335546
- https://openalex.org/W2042110087
- https://openalex.org/W2046245301
- https://openalex.org/W2047474710
- https://openalex.org/W2047869602
- https://openalex.org/W2048064846
- https://openalex.org/W2049637602
- https://openalex.org/W2051207629
- https://openalex.org/W2053110211
- https://openalex.org/W2055677813
- https://openalex.org/W2058070161
- https://openalex.org/W2059242913
- https://openalex.org/W2061846376
- https://openalex.org/W2061937956
- https://openalex.org/W2063059714
- https://openalex.org/W2063345306
- https://openalex.org/W2064495831
- https://openalex.org/W2064905840
- https://openalex.org/W2071700180
- https://openalex.org/W2074455856
- https://openalex.org/W2075682016
- https://openalex.org/W2077451485
- https://openalex.org/W2080481923
- https://openalex.org/W2081107295
- https://openalex.org/W2081703573
- https://openalex.org/W2083328485
- https://openalex.org/W2083762132
- https://openalex.org/W2089966673
- https://openalex.org/W2093221205
- https://openalex.org/W2095316302
- https://openalex.org/W2097554706
- https://openalex.org/W2103215838
- https://openalex.org/W2103730208
- https://openalex.org/W2115220759
- https://openalex.org/W2117753087
- https://openalex.org/W2124072633
- https://openalex.org/W2125677289
- https://openalex.org/W2126692562
- https://openalex.org/W2128485653
- https://openalex.org/W2132392542
- https://openalex.org/W2134495683
- https://openalex.org/W2147084679
- https://openalex.org/W2148572794
- https://openalex.org/W2152898613
- https://openalex.org/W2163816950
- https://openalex.org/W2166410137
- https://openalex.org/W2180695056
- https://openalex.org/W2259073640
- https://openalex.org/W2284406862
- https://openalex.org/W2314997515
- https://openalex.org/W2315328667
- https://openalex.org/W2332381255
- https://openalex.org/W2410227830
- https://openalex.org/W2417169746
- https://openalex.org/W2463275133
- https://openalex.org/W2479531384
- https://openalex.org/W2509519298
- https://openalex.org/W2544168273
- https://openalex.org/W2554652566
- https://openalex.org/W2563205193
- https://openalex.org/W2573464717
- https://openalex.org/W2597115859
- https://openalex.org/W2604527271
- https://openalex.org/W2621183612
- https://openalex.org/W2647171660
- https://openalex.org/W2736056948
- https://openalex.org/W2767068538
- https://openalex.org/W2783076969
- https://openalex.org/W2792547283
- https://openalex.org/W2793164407
- https://openalex.org/W2800595743
- https://openalex.org/W2801532944
- https://openalex.org/W2898432987
- https://openalex.org/W2902146595
- https://openalex.org/W2911537834
- https://openalex.org/W2917868259
- https://openalex.org/W2944421545