Published September 11, 2009 | Version v1
Publication Open

Autophagy Gene Variant IRGM −261T Contributes to Protection from Tuberculosis Caused by Mycobacterium tuberculosis but Not by M. africanum Strains

Creators

  • 1. University Hospital Schleswig-Holstein
  • 2. University of Lübeck
  • 3. Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine
  • 4. Research Center Borstel - Leibniz Lung Center
  • 5. Kwame Nkrumah University of Science and Technology
  • 6. Ghana Health Service
  • 7. Komfo Anokye Teaching Hospital
  • 8. Kumasi Centre for Collaborative Research in Tropical Medicine

Description

The human immunity-related GTPase M (IRGM) has been shown to be critically involved in regulating autophagy as a means of disposing cytosolic cellular structures and of reducing the growth of intracellular pathogens in vitro. This includes Mycobacterium tuberculosis, which is in agreement with findings indicating that M. tuberculosis translocates from the phagolysosome into the cytosol of infected cells, where it becomes exposed to autophagy. To test whether IRGM plays a role in human infection, we studied IRGM gene variants in 2010 patients with pulmonary tuberculosis (TB) and 2346 unaffected controls. Mycobacterial clades were classified by spoligotyping, IS6110 fingerprinting and genotyping of the pks1/15 deletion. The IRGM genotype -261TT was negatively associated with TB caused by M. tuberculosis (OR 0.66, CI 0.52-0.84, P(nominal) 0.0009, P(corrected) 0.0045) and not with TB caused by M. africanum or M. bovis (OR 0.95, CI 0.70-1.30. P 0.8). Further stratification for mycobacterial clades revealed that the protective effect applied only to M. tuberculosis strains with a damaged pks1/15 gene which is characteristic for the Euro-American (EUAM) subgroup of M. tuberculosis (OR 0.63, CI 0.49-0.81, P(nominal) 0.0004, P(corrected) 0.0019). Our results, including those of luciferase reporter gene assays with the IRGM variants -261C and -261T, suggest a role for IRGM and autophagy in protection of humans against natural infection with M. tuberculosis EUAM clades. Moreover, they support in vitro findings indicating that TB lineages capable of producing a distinct mycobacterial phenolic glycolipid that occurs exclusively in strains with an intact pks1/15 gene inhibit innate immune responses in which IRGM contributes to the control of autophagy. Finally, they raise the possibility that the increased frequency of the IRGM -261TT genotype may have contributed to the establishment of M. africanum as a pathogen in the West African population.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

ثبت أن GTPase M (IRGM) المرتبط بالمناعة البشرية يشارك بشكل حاسم في تنظيم الالتهام الذاتي كوسيلة للتخلص من الهياكل الخلوية الخلوية وتقليل نمو مسببات الأمراض داخل الخلايا في المختبر. وهذا يشمل المتفطرة السلية، والتي تتفق مع النتائج التي تشير إلى أن السل ينتقل من البلعوم إلى الخلية الخلوية للخلايا المصابة، حيث يتعرض للبلعمة الذاتية. لاختبار ما إذا كان IRGM يلعب دورًا في العدوى البشرية، درسنا متغيرات جينات IRGM في عام 2010 للمرضى المصابين بالسل الرئوي (TB) و 2346 عنصر تحكم غير متأثر. تم تصنيف الفروع الفطرية عن طريق التنميط، وبصمات الأصابع IS6110 والتنميط الجيني لحذف pks1/15. ارتبط النمط الوراثي لـ IRGM -261TT سلبًا بالسل الناجم عن مرض السل (أو 0.66، CI 0.52-0.84، P(اسمي) 0.0009، P(مصحح) 0.0045) وليس مع السل الناجم عن M. africanum أو M. bovis (أو 0.95، CI 0.70-1.30. P 0.8). كشف المزيد من التقسيم الطبقي للطبقات الفطرية أن التأثير الوقائي ينطبق فقط على سلالات السل مع جين pks1/15 التالف الذي يميز المجموعة الفرعية الأوروبية الأمريكية (EUAM) من السل (OR 0.63، CI 0.49-0.81، P(اسمي) 0.0004، P(مصحح) 0.0019). تشير نتائجنا، بما في ذلك نتائج الفحوصات الجينية لمراسل لوسيفيراز مع متغيرات IRGM -261C و -261T، إلى دور لـ IRGM والبلعمة الذاتية في حماية البشر من العدوى الطبيعية مع M. Tuberculosis EUAM clades. علاوة على ذلك، فهي تدعم النتائج المختبرية التي تشير إلى أن سلالات السل القادرة على إنتاج شحوم فينولية فطرية مميزة تحدث حصريًا في سلالات ذات جين pks1/15 سليم تمنع الاستجابات المناعية الفطرية التي تساهم فيها IRGM في السيطرة على الالتهام الذاتي. أخيرًا، تثير احتمال أن يكون التواتر المتزايد للنمط الجيني IRGM -261TT قد ساهم في إنشاء M. africanum كعامل ممرض في سكان غرب إفريقيا.

Translated Description (French)

Il a été démontré que la GTPase M liée à l'immunité humaine (IRGM) est impliquée de manière critique dans la régulation de l'autophagie en tant que moyen d'éliminer les structures cellulaires cytosoliques et de réduire la croissance des agents pathogènes intracellulaires in vitro. Cela inclut Mycobacterium tuberculosis, ce qui est en accord avec les résultats indiquant que M. tuberculosis se transfère du phagolysosome dans le cytosol des cellules infectées, où il est exposé à l'autophagie. Pour tester si l'IRGM joue un rôle dans l'infection humaine, nous avons étudié des variants du gène IRGM chez des patients atteints de tuberculose pulmonaire (TB) en 2010 et chez 2346 témoins non affectés. Les clades mycobactériens ont été classés par spoligotypage, empreinte IS6110 et génotypage de la délétion pks1/15. Le génotype IRGM -261TT a été négativement associé à la tuberculose causée par M. tuberculosis (OR 0,66, IC 0,52-0,84, P(nominal) 0,0009, P(corrigé) 0,0045) et non à la tuberculose causée par M. africanum ou M. bovis (OR 0,95, IC 0,70-1,30. Une stratification supplémentaire pour les clades mycobactériens a révélé que l'effet protecteur s'appliquait uniquement aux souches de M. tuberculosis avec un gène pks1/15 endommagé qui est caractéristique du sous-groupe euro-américain (EUAM) de M. tuberculosis (OR 0,63, CI 0,49-0,81, P(nominal) 0,0004, P(corrigé) 0,0019). Nos résultats, y compris ceux des tests du gène rapporteur de la luciférase avec les variants -261C et -261T de l'IRGM, suggèrent un rôle de l'IRGM et de l'autophagie dans la protection des humains contre l'infection naturelle par les clades EUAM de M. tuberculosis. De plus, ils soutiennent les résultats in vitro indiquant que les lignées tuberculeuses capables de produire un glycolipide phénolique mycobactérien distinct qui se produit exclusivement dans les souches avec un gène pks1/15 intact inhibent les réponses immunitaires innées dans lesquelles l'IRGM contribue au contrôle de l'autophagie. Enfin, ils soulèvent la possibilité que la fréquence accrue du génotype IRGM -261TT ait pu contribuer à l'établissement de M. africanum en tant qu'agent pathogène dans la population ouest-africaine.

Translated Description (Spanish)

Se ha demostrado que la GTPasa M relacionada con la inmunidad humana (IRGM) está críticamente involucrada en la regulación de la autofagia como un medio para eliminar las estructuras celulares citosólicas y reducir el crecimiento de patógenos intracelulares in vitro. Esto incluye Mycobacterium tuberculosis, que está de acuerdo con los hallazgos que indican que M. tuberculosis se transloca del fagolisosoma al citosol de las células infectadas, donde se expone a la autofagia. Para probar si IRGM desempeña un papel en la infección humana, estudiamos las variantes del gen IRGM en 2010 pacientes con tuberculosis pulmonar (TB) y 2346 controles no afectados. Los clados micobacterianos se clasificaron por espoligotipado, huella dactilar IS6110 y genotipado de la deleción pks1/15. El genotipo IRGM -261TT se asoció negativamente con TB causada por M. tuberculosis (OR 0.66, CI 0.52-0.84, P(nominal) 0.0009, P(corregido) 0.0045) y no con TB causada por M. africanum o M. bovis (OR 0.95, CI 0.70-1.30. P 0.8). Una estratificación adicional para los clados micobacterianos reveló que el efecto protector se aplicaba solo a las cepas de M. tuberculosis con un gen pks1/15 dañado que es característico del subgrupo euroamericano (EUAM) de M. tuberculosis (OR 0.63, CI 0.49-0.81, P(nominal) 0.0004, P(corregido) 0.0019). Nuestros resultados, incluidos los de los ensayos de genes indicadores de luciferasa con las variantes IRGM -261C y -261T, sugieren un papel para IRGM y autofagia en la protección de humanos contra la infección natural con clados EUAM de M. tuberculosis. Además, apoyan los hallazgos in vitro que indican que los linajes de TB capaces de producir un glicolípido fenólico micobacteriano distinto que se produce exclusivamente en cepas con un gen pks1/15 intacto inhiben las respuestas inmunitarias innatas en las que IRGM contribuye al control de la autofagia. Finalmente, plantean la posibilidad de que el aumento de la frecuencia del genotipo IRGM -261TT haya contribuido al establecimiento de M. africanum como patógeno en la población de África Occidental.

Files

journal.ppat.1000577&type=printable.pdf

Files (444.8 kB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:9ba0e7a26526c4276051ec77b9fe3b78
444.8 kB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
متغير جين البلعمة الذاتية IRGM -261T يساهم في الحماية من السل الناجم عن المتفطرة السلية ولكن ليس عن طريق سلالات M. africanum
Translated title (French)
La variante du gène d'autophagie IRGM − 261T contribue à la protection contre la tuberculose causée par Mycobacterium tuberculosis mais pas par les souches de M. africanum
Translated title (Spanish)
La variante genética de autofagia IRGM-261Tcontribuye a la protección contra la tuberculosis causada por Mycobacterium tuberculosis pero no por las cepas de M. africanum

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2007857314
DOI
10.1371/journal.ppat.1000577

Is supplement to
https://openalex.org/W4308058527 (Other)
https://openalex.org/W4210506554 (Other)
https://openalex.org/W2972094210 (Other)
https://openalex.org/W2526831331 (Other)
https://openalex.org/W2411061500 (Other)
https://openalex.org/W2110949356 (Other)
https://openalex.org/W2050407936 (Other)
https://openalex.org/W2042252940 (Other)
https://openalex.org/W1986832896 (Other)
https://openalex.org/W1538374398 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Ghana

References

  • https://openalex.org/W126867851
  • https://openalex.org/W1600041372
  • https://openalex.org/W1901192183
  • https://openalex.org/W1967351308
  • https://openalex.org/W1978751572
  • https://openalex.org/W1982062616
  • https://openalex.org/W1986576295
  • https://openalex.org/W1987783174
  • https://openalex.org/W1989883893
  • https://openalex.org/W1999412329
  • https://openalex.org/W2001141951
  • https://openalex.org/W2012451546
  • https://openalex.org/W2013972132
  • https://openalex.org/W2016865932
  • https://openalex.org/W2042260827
  • https://openalex.org/W2084205925
  • https://openalex.org/W2084708009
  • https://openalex.org/W2100443415
  • https://openalex.org/W2100887397
  • https://openalex.org/W2108210447
  • https://openalex.org/W2115317782
  • https://openalex.org/W2119994981
  • https://openalex.org/W2121449107
  • https://openalex.org/W2134558351
  • https://openalex.org/W2141880333
  • https://openalex.org/W2147141708
  • https://openalex.org/W2147707033
  • https://openalex.org/W2148912284
  • https://openalex.org/W2152363872
  • https://openalex.org/W2157179706
  • https://openalex.org/W2157638040
  • https://openalex.org/W2157778451
  • https://openalex.org/W2165490760
  • https://openalex.org/W2169518274