Published January 1, 2022 | Version v1
Publication Open

Distinct mechanism of action for antitumoral neutral cyclometalated Pt(II)-complexes bearing antifungal imidazolyl-based drugs

Creators

  • 1. Universidad de Burgos
  • 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas

Description

Three neutral Pt(II) complexes containing 1-Methylimidazole and the antifungal imidazolyl drugs Clotrimazole and Bifonazole have been prepared. The general formula of the new derivatives is [Pt(κ2-(C^N)Cl(L)], where C^N stands for ppy = 2-phenylpyridinate, and L = 1-Methylimidazole (MeIm) for [Pt-MeIm]; L = Clotrimazole (CTZ) for [Pt-CTZ] and L = Bifonazole (BFZ) for [Pt-BFZ]). The complexes have been completely characterized in solution and the crystal structures of [Pt-BFZ] and [Pt-CTZ] have been resolved. Complexes [Pt-MeIm] and [Pt-BFZ] present higher cytotoxicity than cisplatin in SW480 (colon adenocarcinoma), A549 (lung adenocarcinoma) and A2780 (ovarian cancer) cell lines. [Pt-MeIm] shows the highest accumulation in A549 cells, in agreement with its inability to interact with serum albumin. By contrast, [Pt-CTZ] and [Pt-BFZ] interact with serum proteins, a fact that reduces their bioavailability. The strongest interaction with bovine serum albumin (BSA) is found for [Pt-BFZ], which is the least internalized inside the cells. All the complexes are able to covalently interact with DNA. The most cytotoxic complexes, [Pt-MeIm] and [Pt-BFZ] induce cellular accumulation in G0/G1 and apoptosis by a similar pathway, probably involving a reactive oxygen species (ROS) generation mechanism. [Pt-BFZ] turns out to be the most efficient complex regarding ROS generation and causes mitochondrial membrane depolarization, whereas [Pt-MeIm] induces the opposite effect, hyperpolarization of the mitochondrial membrane. On the contrary, the least cytotoxic complex, [Pt-CTZ] cannot block the cell cycle or generate ROS and the mechanism by which it induces apoptosis could be a different one.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

تم تحضير ثلاثة مجمعات Pt(II) محايدة تحتوي على 1 -ميثيل إيميدازول وعقاقير إميدازول المضادة للفطريات كلوتريمازول وبيفونازول. الصيغة العامة للمشتقات الجديدة هي [Pt(κ 2 -( C^N)Cl(L)]، حيث تشير C^N إلى ppy = 2 - phenylpyridinate، و L = 1 - Methylimidazole (MeIm) لـ [Pt - MeIm] ؛ L = Clotrimazole (CTZ) لـ [Pt - CTZ] و L = Bifonazole (BFZ) لـ [Pt - BFZ]). تم تمييز المجمعات تمامًا في المحلول وتم حل الهياكل البلورية لـ [Pt - BFZ] و [Pt - CTZ]. تظهر المجمعات [Pt - MeIm] و [Pt - BFZ] سمية خلوية أعلى من السيسبلاتين في خطوط الخلايا SW480 (سرطان القولون الغدي) و A549 (سرطان الرئة الغدي) و A2780 (سرطان المبيض). يُظهر [Pt - MeIm] أعلى تراكم في خلايا A549، بالاتفاق مع عدم قدرته على التفاعل مع ألبومين المصل. على النقيض من ذلك، يتفاعل [Pt - CTZ] و [Pt - BFZ] مع بروتينات المصل، وهي حقيقة تقلل من توافرها الحيوي. تم العثور على أقوى تفاعل مع ألبومين مصل الأبقار (BSA) لـ [Pt - BFZ]، وهو الأقل استيعابًا داخل الخلايا. جميع المجمعات قادرة على التفاعل بشكل تساهمي مع الحمض النووي. تحفز المجمعات الأكثر سمية للخلايا، [Pt - MeIm] و [Pt - BFZ] التراكم الخلوي في G0/G1 والاستماتة من خلال مسار مماثل، ربما يتضمن آلية توليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). تبين أن [Pt - BFZ] هو المجمع الأكثر كفاءة فيما يتعلق بتوليد ROS ويسبب إزالة استقطاب غشاء الميتوكوندريا، في حين أن [Pt - MeIm] يحفز التأثير المعاكس، فرط استقطاب غشاء الميتوكوندريا. على العكس من ذلك، فإن المركب الأقل سمية للخلايا، [Pt - CTZ] لا يمكنه منع دورة الخلية أو توليد ROS والآلية التي يحفز بها الاستماتة يمكن أن تكون مختلفة.

Translated Description (French)

Trois complexes neutres de Pt(II) contenant le 1-méthylimidazole et les médicaments antifongiques imidazolyl Clotrimazole et Bifonazole ont été préparés. La formule générale des nouveaux dérivés est [Pt(κ2- (C^N)Cl(L)], où C^N représente ppy = 2-phénylpyridinate, et L = 1-Méthylimidazole (MeIm) pour [Pt-MeIm] ; L = Clotrimazole (CTZ) pour [Pt-CTZ] et L = Bifonazole (BFZ) pour [Pt-BFZ]). Les complexes ont été complètement caractérisés en solution et les structures cristallines de [Pt-BFZ] et [Pt-CTZ] ont été résolues. Les complexes [Pt-MeIm] et [Pt-BFZ] présentent une cytotoxicité plus élevée que le cisplatine dans les lignées cellulaires SW480 (adénocarcinome du côlon), A549 (adénocarcinome du poumon) et A2780 (cancer de l'ovaire). [Pt-MeIm] montre l'accumulation la plus élevée dans les cellules A549, en accord avec son incapacité à interagir avec l'albumine sérique. En revanche, le [Pt-CTZ] et le [Pt-BFZ] interagissent avec les protéines sériques, ce qui réduit leur biodisponibilité. L'interaction la plus forte avec la sérum-albumine bovine (BSA) est trouvée pour la [Pt-BFZ], qui est la moins internalisée à l'intérieur des cellules. Tous les complexes sont capables d'interagir de manière covalente avec l'ADN. Les complexes les plus cytotoxiques, [Pt-MeIm] et [Pt-BFZ] induisent une accumulation cellulaire dans G0/G1 et une apoptose par une voie similaire, impliquant probablement un mécanisme de génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). La [Pt-BFZ] s'avère être le complexe le plus efficace en ce qui concerne la génération de ROS et provoque une dépolarisation de la membrane mitochondriale, tandis que la [Pt-MeIm] induit l'effet inverse, l'hyperpolarisation de la membrane mitochondriale. Au contraire, le complexe le moins cytotoxique, [Pt-CTZ] ne peut pas bloquer le cycle cellulaire ou générer des ERO et le mécanisme par lequel il induit l'apoptose pourrait être différent.

Translated Description (Spanish)

Se han preparado tres complejos neutros de Pt(II) que contienen 1-metilimidazol y los fármacos antifúngicos imidazolilo clotrimazol y bifonazol. La fórmula general de los nuevos derivados es [Pt(κ2-(C^N)Cl(L)], donde C^N representa ppy = 2-fenilpiridinato, y L = 1-metilimidazol (MeIm) para [Pt-MeIm]; L = Clotrimazol (CTZ) para [Pt-CTZ] y L = Bifonazol (BFZ) para [Pt-BFZ]). Los complejos se han caracterizado completamente en solución y se han resuelto las estructuras cristalinas de [Pt-BFZ] y [Pt-CTZ]. Los complejos [Pt-MeIm] y [Pt-BFZ] presentan mayor citotoxicidad que el cisplatino en las líneas celulares SW480 (adenocarcinoma de colon), A549 (adenocarcinoma de pulmón) y A2780 (cáncer de ovario). [Pt-MeIm] muestra la mayor acumulación en células A549, de acuerdo con su incapacidad para interactuar con la albúmina sérica. Por el contrario, [Pt-CTZ] y [Pt-BFZ] interactúan con las proteínas séricas, un hecho que reduce su biodisponibilidad. La interacción más fuerte con la albúmina de suero bovino (BSA) se encuentra para [Pt-BFZ], que es la menos internalizada dentro de las células. Todos los complejos son capaces de interactuar covalentemente con el ADN. Los complejos más citotóxicos, [Pt-MeIm] y [Pt-BFZ] inducen la acumulación celular en G0/G1 y la apoptosis por una vía similar, probablemente involucrando un mecanismo de generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). [Pt-BFZ] resulta ser el complejo más eficiente con respecto a la generación de ROS y causa la despolarización de la membrana mitocondrial, mientras que [Pt-MeIm] induce el efecto opuesto, la hiperpolarización de la membrana mitocondrial. Por el contrario, el complejo menos citotóxico, [Pt-CTZ] no puede bloquear el ciclo celular o generar ROS y el mecanismo por el cual induce la apoptosis podría ser diferente.

Files

Fernandez-jib_2022.pdf.pdf

Files (1.8 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:a394e305cad9a751976e25c9b58fccff
1.8 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
آلية عمل مميزة للأدوية المضادة للأورام المحايدة الحلقية Pt(II) - المضاعفات التي تحمل الأدوية المضادة للفطريات القائمة على الإيميدازوليل
Translated title (French)
Mécanisme d'action distinct pour les complexes antitumoraux neutres cyclométalés de Pt(II) portant des médicaments antifongiques à base d'imidazolyle
Translated title (Spanish)
Mecanismo de acción distinto para los complejos de Pt(II) ciclometalados neutros antitumorales que contienen fármacos antifúngicos a base de imidazolilo

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3211651418
DOI
10.1016/j.jinorgbio.2021.111663

Is supplement to
https://openalex.org/W3203119620 (Other)
https://openalex.org/W3151204052 (Other)
https://openalex.org/W2371009458 (Other)
https://openalex.org/W2317925836 (Other)
https://openalex.org/W2315100885 (Other)
https://openalex.org/W2253701771 (Other)
https://openalex.org/W2156102605 (Other)
https://openalex.org/W2029806620 (Other)
https://openalex.org/W2025903130 (Other)
https://openalex.org/W1978326099 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W136104837
  • https://openalex.org/W1594624110
  • https://openalex.org/W1964368379
  • https://openalex.org/W1967316494
  • https://openalex.org/W1972779889
  • https://openalex.org/W1975586699
  • https://openalex.org/W1990170643
  • https://openalex.org/W1990227562
  • https://openalex.org/W1991463182
  • https://openalex.org/W1994186363
  • https://openalex.org/W1995881558
  • https://openalex.org/W1996360961
  • https://openalex.org/W2000858503
  • https://openalex.org/W2009669965
  • https://openalex.org/W2015467577
  • https://openalex.org/W2023061896
  • https://openalex.org/W2025966831
  • https://openalex.org/W2036187452
  • https://openalex.org/W2038829419
  • https://openalex.org/W2039981472
  • https://openalex.org/W2049562411
  • https://openalex.org/W2057305637
  • https://openalex.org/W2059205366
  • https://openalex.org/W2060829676
  • https://openalex.org/W2066062216
  • https://openalex.org/W2082542719
  • https://openalex.org/W2088878860
  • https://openalex.org/W2090272768
  • https://openalex.org/W2091731109
  • https://openalex.org/W2092274410
  • https://openalex.org/W2148444960
  • https://openalex.org/W2166673856
  • https://openalex.org/W2212840465
  • https://openalex.org/W2262860928
  • https://openalex.org/W2321738746
  • https://openalex.org/W2324498092
  • https://openalex.org/W2402899981
  • https://openalex.org/W2405887519
  • https://openalex.org/W2465431178
  • https://openalex.org/W2525502724
  • https://openalex.org/W2580862813
  • https://openalex.org/W2608372947
  • https://openalex.org/W2789954858
  • https://openalex.org/W2804132337
  • https://openalex.org/W2806296092
  • https://openalex.org/W2810046656
  • https://openalex.org/W2885366571
  • https://openalex.org/W2889559916
  • https://openalex.org/W2891728021
  • https://openalex.org/W2903879412
  • https://openalex.org/W2914114857
  • https://openalex.org/W2929305628
  • https://openalex.org/W2943597774
  • https://openalex.org/W2955019775
  • https://openalex.org/W2973003172
  • https://openalex.org/W2973310929
  • https://openalex.org/W3005689864
  • https://openalex.org/W3010865078
  • https://openalex.org/W3011713882
  • https://openalex.org/W3034865821
  • https://openalex.org/W3045432475
  • https://openalex.org/W3139531105
  • https://openalex.org/W4299577574