Published February 24, 2021 | Version v1
Publication Open

Noncanonical TGF-β signaling leads to FBXO3-mediated degradation of ΔNp63α promoting breast cancer metastasis and poor clinical prognosis

Creators

  • 1. Sichuan University
  • 2. Center for Life Sciences
  • 3. Tsinghua University

Description

Transforming growth factor-β (TGF-β) signaling plays a critical role in promoting epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), cell migration, invasion, and tumor metastasis. ΔNp63α, the major isoform of p63 protein expressed in epithelial cells, is a key transcriptional regulator of cell adhesion program and functions as a critical metastasis suppressor. It has been documented that the expression of ΔNp63α is tightly controlled by oncogenic signaling and is frequently reduced in advanced cancers. However, whether TGF-β signaling regulates ΔNp63α expression in promoting metastasis is largely unclear. In this study, we demonstrate that activation of TGF-β signaling leads to stabilization of E3 ubiquitin ligase FBXO3, which, in turn, targets ΔNp63α for proteasomal degradation in a Smad-independent but Erk-dependent manner. Knockdown of FBXO3 or restoration of ΔNp63α expression effectively rescues TGF-β-induced EMT, cell motility, and tumor metastasis in vitro and in vivo. Furthermore, clinical analyses reveal a significant correlation among TGF-β receptor I (TβRI), FBXO3, and p63 protein expression and that high expression of TβRI/FBXO3 and low expression of p63 are associated with poor recurrence-free survival (RFS). Together, these results demonstrate that FBXO3 facilitates ΔNp63α degradation to empower TGF-β signaling in promoting tumor metastasis and that the TβRI-FBXO3-ΔNp63α axis is critically important in breast cancer development and clinical prognosis. This study suggests that FBXO3 may be a potential therapeutic target for advanced breast cancer treatment.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

تلعب إشارات تحويل عامل النمو β (TGF - β) دورًا حاسمًا في تعزيز الانتقال الظهاري إلى المتوسط (EMT)، وهجرة الخلايا، والغزو، ونقائل الورم. ΔNp63α، الشكل المتساوي الرئيسي لبروتين p63 المعبر عنه في الخلايا الظهارية، هو منظم نسخ رئيسي لبرنامج التصاق الخلايا ويعمل كمثبط نقائل حرج. تم توثيق أن التعبير عن ΔNp63α يتم التحكم فيه بإحكام عن طريق الإشارات المسببة للورم ويتم تقليله في كثير من الأحيان في السرطانات المتقدمة. ومع ذلك، فإن ما إذا كانت إشارات TGF - β تنظم تعبير ΔNp63α في تعزيز النقائل غير واضحة إلى حد كبير. في هذه الدراسة، نوضح أن تنشيط إشارات TGF - β يؤدي إلى استقرار E3 ubiquitin ligase FBXO3، والذي بدوره يستهدف ΔNp63α للتحلل البروتيني بطريقة مستقلة عن SMAD ولكنها تعتمد على Erk. ضربة قاضية من FBXO3 أو استعادة التعبير ΔNp63α ينقذ بشكل فعال TGF - β المستحث EMT، وحركة الخلايا، ورم خبيث في المختبر وفي الجسم الحي. علاوة على ذلك، تكشف التحليلات السريرية عن وجود ارتباط كبير بين مستقبلات TGF - β I (TβRI) و FBXO3 وتعبير البروتين p63 وأن التعبير العالي عن TβRI/FBXO3 والتعبير المنخفض عن p63 يرتبطان بضعف البقاء على قيد الحياة بدون تكرار (RFS). توضح هذه النتائج معًا أن FBXO3 يسهل تحلل ΔNp63α لتمكين إشارات TGF - β في تعزيز نقائل الورم وأن محور TβRI - FBXO3 - ΔNp63α مهم للغاية في تطور سرطان الثدي والتشخيص السريري. تشير هذه الدراسة إلى أن FBXO3 قد يكون هدفًا علاجيًا محتملاً لعلاج سرطان الثدي المتقدم.

Translated Description (French)

La signalisation du facteur de croissance transformant-β (TGF-β) joue un rôle essentiel dans la promotion de la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT), de la migration cellulaire, de l'invasion et des métastases tumorales. ΔNp63α, l'isoforme majeure de la protéine p63 exprimée dans les cellules épithéliales, est un régulateur transcriptionnel clé du programme d'adhésion cellulaire et fonctionne comme un suppresseur de métastases critique. Il a été documenté que l'expression de ΔNp63α est étroitement contrôlée par la signalisation oncogène et est fréquemment réduite dans les cancers avancés. Cependant, la question de savoir si la signalisation du TGF-β régule l'expression de ΔNp63α dans la promotion des métastases n'est pas claire. Dans cette étude, nous démontrons que l'activation de la signalisation du TGF-β conduit à la stabilisation de l'ubiquitine ligase E3 FBXO3, qui, à son tour, cible ΔNp63α pour la dégradation protéasomique d'une manière indépendante de Smad mais dépendante de Erk. La suppression de FBXO3 ou la restauration de l'expression de ΔNp63α sauve efficacement l'EMT induite par le TGF-β, la motilité cellulaire et les métastases tumorales in vitro et in vivo. De plus, les analyses cliniques révèlent une corrélation significative entre l'expression du récepteur I du TGF-β (TβRI), de FBXO3 et de la protéine p63 et que la forte expression de TβRI/FBXO3 et la faible expression de p63 sont associées à une faible survie sans récidive (RFS). Ensemble, ces résultats démontrent que FBXO3 facilite la dégradation de ΔNp63α pour renforcer la signalisation du TGF-β dans la promotion des métastases tumorales et que l'axe TβRI-FBXO3-ΔNp63α est d'une importance critique dans le développement du cancer du sein et le pronostic clinique. Cette étude suggère que FBXO3 peut être une cible thérapeutique potentielle pour le traitement avancé du cancer du sein.

Translated Description (Spanish)

La señalización del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) desempeña un papel fundamental en la promoción de la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT), la migración celular, la invasión y la metástasis tumoral. ΔNp63α, la isoforma principal de la proteína p63 expresada en células epiteliales, es un regulador transcripcional clave del programa de adhesión celular y funciona como un supresor crítico de metástasis. Se ha documentado que la expresión de ΔNp63α está estrechamente controlada por la señalización oncogénica y con frecuencia se reduce en cánceres avanzados. Sin embargo, no está claro si la señalización de TGF-β regula la expresión de ΔNp63α en la promoción de la metástasis. En este estudio, demostramos que la activación de la señalización de TGF-β conduce a la estabilización de la ubiquitina ligasa E3 FBXO3, que, a su vez, se dirige a ΔNp63α para la degradación proteasómica de una manera independiente de Smad pero dependiente de Erk. La anulación de FBXO3 o la restauración de la expresión de ΔNp63α rescata eficazmente la EMT inducida por TGF-β, la motilidad celular y la metástasis tumoral in vitro e in vivo. Además, los análisis clínicos revelan una correlación significativa entre la expresión de la proteína TGF-β receptor I (TβRI), FBXO3 y p63 y que la alta expresión de TβRI/FBXO3 y la baja expresión de p63 se asocian con una mala supervivencia libre de recurrencia (RFS). En conjunto, estos resultados demuestran que FBXO3 facilita la degradación de ΔNp63α para potenciar la señalización de TGF-β en la promoción de la metástasis tumoral y que el eje TβRI-FBXO3-ΔNp63α es de importancia crítica en el desarrollo del cáncer de mama y el pronóstico clínico. Este estudio sugiere que FBXO3 puede ser un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento avanzado del cáncer de mama.

Files

journal.pbio.3001113&type=printable.pdf

Files (4.2 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:ea7d8a6d3aa9e65f0c4c9f3bc8db968e
4.2 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
تؤدي إشارات TGF - β غير القانونية إلى تدهور FBXO3 بوساطة ΔNp63α الذي يعزز نقائل سرطان الثدي وسوء التشخيص السريري
Translated title (French)
La signalisation non canonique du TGF-β conduit à une dégradation médiée par FBXO3 de ΔNp63α favorisant les métastases du cancer du sein et un mauvais pronostic clinique
Translated title (Spanish)
La señalización no canónica de TGF-β conduce a la degradación mediada por FBXO3 de ΔNp63α que promueve la metástasis del cáncer de mama y el mal pronóstico clínico

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3132599644
DOI
10.1371/journal.pbio.3001113

Is supplement to
https://openalex.org/W4243660574 (Other)
https://openalex.org/W2971848184 (Other)
https://openalex.org/W2605324432 (Other)
https://openalex.org/W2096248824 (Other)
https://openalex.org/W2086040324 (Other)
https://openalex.org/W2084985493 (Other)
https://openalex.org/W2005862108 (Other)
https://openalex.org/W1969604938 (Other)
https://openalex.org/W1946577841 (Other)
https://openalex.org/W16824656 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
China

References

  • https://openalex.org/W1567435253
  • https://openalex.org/W1589859980
  • https://openalex.org/W1609684706
  • https://openalex.org/W1974645044
  • https://openalex.org/W1977657840
  • https://openalex.org/W1981719577
  • https://openalex.org/W1982519941
  • https://openalex.org/W1990274435
  • https://openalex.org/W2008524570
  • https://openalex.org/W2014938226
  • https://openalex.org/W2017019345
  • https://openalex.org/W2022568271
  • https://openalex.org/W2025486904
  • https://openalex.org/W2035653659
  • https://openalex.org/W2038978575
  • https://openalex.org/W2042720195
  • https://openalex.org/W2046266544
  • https://openalex.org/W2051310004
  • https://openalex.org/W2052550247
  • https://openalex.org/W2059957048
  • https://openalex.org/W2062700640
  • https://openalex.org/W2064074669
  • https://openalex.org/W2071688686
  • https://openalex.org/W2073052482
  • https://openalex.org/W2076891651
  • https://openalex.org/W2080885515
  • https://openalex.org/W2082438422
  • https://openalex.org/W2087666423
  • https://openalex.org/W2094579915
  • https://openalex.org/W2098084761
  • https://openalex.org/W2099987999
  • https://openalex.org/W2100398824
  • https://openalex.org/W2102298863
  • https://openalex.org/W2113638068
  • https://openalex.org/W2113645544
  • https://openalex.org/W2118379230
  • https://openalex.org/W2123724147
  • https://openalex.org/W2132803823
  • https://openalex.org/W2134361367
  • https://openalex.org/W2139063456
  • https://openalex.org/W2142250806
  • https://openalex.org/W2142492664
  • https://openalex.org/W2149966409
  • https://openalex.org/W2166251364
  • https://openalex.org/W2216001074
  • https://openalex.org/W2218503759
  • https://openalex.org/W2282085803
  • https://openalex.org/W2312454132
  • https://openalex.org/W2330736009
  • https://openalex.org/W2518988076
  • https://openalex.org/W2611190437
  • https://openalex.org/W2806699146
  • https://openalex.org/W2962569164
  • https://openalex.org/W3011991630
  • https://openalex.org/W3017358986
  • https://openalex.org/W657514227