Published April 25, 2017
| Version v1
Publication
Open
Mechanism Underlying the Reversal of Drug Resistance in P-Glycoprotein-Expressing Leukemia Cells by Pinoresinol and the Study of a Derivative
Creators
- 1. Universidad Católica de Córdoba
- 2. National University of Mar del Plata
- 3. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 4. Universidad Nacional de Córdoba
- 5. Universidade Federal do Rio de Janeiro
Description
P-glycoprotein (P-gp) is a membrane protein associated with multidrug resistance (MDR) due to its key role in mediating the traffic of chemotherapeutic drugs outside cancer cells, leading to a cellular response that hinders efforts toward successful therapy. With the aim of finding agents that circumvent the MDR phenotype mediated by P-gp, 15 compounds isolated from native and naturalized plants of Argentina were screened. Among these, the non-cytotoxic lignan (±) pinoresinol successfully restored sensitivity to doxorubicin from 7 μM in the P-gp overexpressed human myelogenous leukemia cells, Lucena 1. This resistance-reversing effect was confirmed by competitively increasing the intracellular doxorubicin accumulation and by significantly inhibiting the efflux of doxorubicin and, to a lesser extent, that of rhodamine 123. The activity obtained was similar to that observed with verapamil. No such results were observed in the sensitive parental K562 cell line. To gain deeper insight into the mode of action of pinoresinol, its effect on P-gp function and expression was examined. The docking simulations indicated that the lignan bound to P-gp at the apex of the V-shaped transmembrane cavity, involving transmembrane helices 4, 5, and 6, and partially overlapped the binding region of tariquidar, which was used as a positive control. These results would shed some light on the nature of its interaction with P-gp at molecular level and merit further mechanistic and kinetic studies. In addition, it showed a maximum 29% activation of ATP hydrolysis and antagonized verapamil-stimulated ATPase activity with an IC50 of 20.9 μM. On the other hand, pinoresinol decreased the presence of P-gp in the cell surface. Derivatives of pinoresinol with improved activity were identified by docking studies. The most promising one, the non-cytotoxic 1-acetoxypinoresinol, caused a reversion of doxorubicin resistance from 0.11 μM and thus higher activity than the lead compound. It also caused a significant increase in doxorubicin accumulation. Results were similar to those observed with verapamil. The results obtained positioned these compounds as potential candidates for effective agents to overcome P-gp-mediated MDR, leading to better outcomes for leukemia chemotherapy.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
البروتين السكري P (P - gp) هو بروتين غشائي مرتبط بمقاومة الأدوية المتعددة (MDR) بسبب دوره الرئيسي في التوسط في حركة الأدوية العلاجية الكيميائية خارج الخلايا السرطانية، مما يؤدي إلى استجابة خلوية تعيق الجهود المبذولة نحو العلاج الناجح. بهدف العثور على العوامل التي تتحايل على النمط الظاهري MDR بوساطة P - GP، تم فحص 15 مركبًا معزولًا عن النباتات المحلية والمتجنسة في الأرجنتين. من بين هؤلاء، نجح اللجنان غير السام للخلايا (±) pinoresinol في استعادة الحساسية للدوكسوروبيسين من 7 ميكرومتر في خلايا سرطان الدم النقوي البشري المفرط P - GP، Lucena 1. تم تأكيد هذا التأثير العاكس للمقاومة من خلال زيادة تراكم الدوكسوروبيسين داخل الخلايا بشكل تنافسي ومن خلال تثبيط تدفق الدوكسوروبيسين بشكل كبير، وبدرجة أقل، تدفق الرودامين 123. كان النشاط الذي تم الحصول عليه مشابهًا للنشاط الذي لوحظ مع فيراباميل. لم يتم ملاحظة مثل هذه النتائج في الخط الخلوي K562 الحساس للوالدين. لاكتساب نظرة أعمق على طريقة عمل البينوريسينول، تم فحص تأثيره على وظيفة P - GP والتعبير. أشارت عمليات محاكاة الالتحام إلى أن اللجنان المرتبط بـ P - gp عند قمة التجويف عبر الغشاء على شكل V، والذي يتضمن الحلزونات عبر الغشاء 4 و 5 و 6، ويتداخل جزئيًا مع منطقة ربط الطارقيدار، والتي كانت تستخدم كعنصر تحكم إيجابي. ستلقي هذه النتائج بعض الضوء على طبيعة تفاعلها مع P - GP على المستوى الجزيئي وتستحق المزيد من الدراسات الميكانيكية والحركية. بالإضافة إلى ذلك، أظهر تنشيطًا بحد أقصى 29 ٪ من التحلل المائي لـ ATP ونشاط ATPase المحفز بالفيراباميل المضاد مع IC50 يبلغ 20.9 ميكرومتر. من ناحية أخرى، قلل pinoresinol من وجود P - GP في سطح الخلية. تم تحديد مشتقات البينوريسينول مع تحسين النشاط من خلال دراسات الالتحام. الأكثر واعدة، 1 - أسيتوكسيبينورسينول غير السامة للخلايا، تسبب في ارتداد مقاومة الدوكسوروبيسين من 0.11 ميكرومتر وبالتالي نشاط أعلى من مركب الرصاص. كما تسبب في زيادة كبيرة في تراكم الدوكسوروبيسين. كانت النتائج مماثلة لتلك التي لوحظت مع الفيراباميل. وضعت النتائج التي تم الحصول عليها هذه المركبات كمرشحين محتملين للعوامل الفعالة للتغلب على MDR بوساطة P - GP، مما يؤدي إلى نتائج أفضل للعلاج الكيميائي لسرطان الدم.Translated Description (French)
La glycoprotéine P (P-gp) est une protéine membranaire associée à la multirésistance (MDR) en raison de son rôle clé dans la médiation du trafic de médicaments chimiothérapeutiques en dehors des cellules cancéreuses, conduisant à une réponse cellulaire qui entrave les efforts vers une thérapie réussie. Dans le but de trouver des agents qui contournent le phénotype MDR médié par la P-gp, 15 composés isolés de plantes indigènes et naturalisées d'Argentine ont été criblés. Parmi ceux-ci, le lignane (±) pinorésinol non cytotoxique a restauré avec succès la sensibilité à la doxorubicine à partir de 7 μM dans les cellules leucémiques myéloïdes humaines surexprimées par la P-gp, Lucena 1. Cet effet d'inversion de la résistance a été confirmé par une augmentation compétitive de l'accumulation intracellulaire de doxorubicine et par une inhibition significative de l'efflux de doxorubicine et, dans une moindre mesure, de celui de la rhodamine 123. L'activité obtenue était similaire à celle observée avec le vérapamil. Aucun résultat de ce type n'a été observé dans la lignée cellulaire parentale sensible K562. Pour mieux comprendre le mode d'action du pinorésinol, son effet sur la fonction et l'expression de la P-gp a été examiné. Les simulations d'amarrage ont indiqué que le lignane se liait à la P-gp au sommet de la cavité transmembranaire en forme de V, impliquant les hélices transmembranaires 4, 5 et 6, et chevauchait partiellement la région de liaison du tariquidar, qui était utilisée comme contrôle positif. Ces résultats éclaireraient la nature de son interaction avec la P-gp au niveau moléculaire et mériteraient d'autres études mécanistiques et cinétiques. De plus, il a montré une activation maximale de 29 % de l'hydrolyse de l'ATP et une activité antagonisée de l'ATPase stimulée par le vérapamil avec une CI50 de 20,9 μM. D'autre part, le pinorésinol a diminué la présence de P-gp à la surface des cellules. Des dérivés du pinorésinol ayant une activité améliorée ont été identifiés par des études d'accostage. Le plus prometteur, le 1-acétoxypinorésinol non cytotoxique, a provoqué une réversion de la résistance à la doxorubicine de 0,11 μM et donc une activité plus élevée que le composé principal. Il a également provoqué une augmentation significative de l'accumulation de doxorubicine. Les résultats étaient similaires à ceux observés avec le vérapamil. Les résultats obtenus ont positionné ces composés comme des candidats potentiels pour des agents efficaces pour surmonter la MDR médiée par la P-gp, conduisant à de meilleurs résultats pour la chimiothérapie de la leucémie.Translated Description (Spanish)
La glicoproteína P (P-gp) es una proteína de membrana asociada con la resistencia a múltiples fármacos (MDR) debido a su papel clave en la mediación del tráfico de fármacos quimioterapéuticos fuera de las células cancerosas, lo que conduce a una respuesta celular que dificulta los esfuerzos hacia una terapia exitosa. Con el objetivo de encontrar agentes que eludan el fenotipo MDR mediado por P-gp, se analizaron 15 compuestos aislados de plantas nativas y naturalizadas de Argentina. Entre estos, el lignano (±) pinoresinol no citotóxico restauró con éxito la sensibilidad a la doxorrubicina a partir de 7 μM en las células de leucemia mielógena humana sobreexpresadas en P-gp, Lucena 1. Este efecto de inversión de la resistencia se confirmó aumentando competitivamente la acumulación intracelular de doxorrubicina e inhibiendo significativamente el eflujo de doxorrubicina y, en menor medida, el de rodamina 123. La actividad obtenida fue similar a la observada con verapamilo. No se observaron tales resultados en la línea celular K562 parental sensible. Para obtener una visión más profunda del modo de acción del pinoresinol, se examinó su efecto sobre la función y la expresión de P-gp. Las simulaciones de acoplamiento indicaron que el lignano se unió a P-gp en el vértice de la cavidad transmembrana en forma de V, involucrando las hélices transmembrana 4, 5 y 6, y se superpuso parcialmente a la región de unión de tariquidar, que se utilizó como control positivo. Estos resultados arrojarían algo de luz sobre la naturaleza de su interacción con P-gp a nivel molecular y merecerían más estudios mecanicistas y cinéticos. Además, mostró una activación máxima del 29% de la hidrólisis de ATP y antagonizó la actividad ATPasa estimulada por verapamilo con una IC50 de 20.9 μM. Por otro lado, el pinoresinol disminuyó la presencia de P-gp en la superficie celular. Los derivados de pinoresinol con actividad mejorada se identificaron mediante estudios de acoplamiento. El más prometedor, el 1-acetoxipinoresinol no citotóxico, causó una reversión de la resistencia a la doxorrubicina de 0.11 μM y, por lo tanto, una mayor actividad que el compuesto principal. También causó un aumento significativo en la acumulación de doxorrubicina. Los resultados fueron similares a los observados con verapamilo. Los resultados obtenidos posicionaron a estos compuestos como candidatos potenciales para agentes efectivos para superar la MDR mediada por P-gp, lo que conduce a mejores resultados para la quimioterapia contra la leucemia.Files
pdf.pdf
Files
(350.5 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:e98d89bd2380e4ff37733e1bbdb0190b
|
350.5 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- الآلية الكامنة وراء عكس مقاومة الدواء في خلايا سرطان الدم المعبرة عن البروتين السكري P بواسطة Pinoresinol ودراسة مشتق
- Translated title (French)
- Mécanisme sous-jacent à l'inversion de la résistance aux médicaments dans les cellules leucémiques exprimant la glycoprotéine P par le pinorésinol et étude d'un dérivé
- Translated title (Spanish)
- Mecanismo que subyace a la reversión de la resistencia a los medicamentos en las células de leucemia que expresan la glicoproteína P por pinoresinol y el estudio de un derivado
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2609472204
- DOI
- 10.3389/fphar.2017.00205
References
- https://openalex.org/W147439079
- https://openalex.org/W1498403229
- https://openalex.org/W1545285984
- https://openalex.org/W1757407923
- https://openalex.org/W1966303307
- https://openalex.org/W1967430861
- https://openalex.org/W1968966910
- https://openalex.org/W1981140460
- https://openalex.org/W1981376295
- https://openalex.org/W1982629786
- https://openalex.org/W1983703030
- https://openalex.org/W1984183031
- https://openalex.org/W1984381506
- https://openalex.org/W1984771171
- https://openalex.org/W1984973086
- https://openalex.org/W1985626907
- https://openalex.org/W1987213013
- https://openalex.org/W1991187259
- https://openalex.org/W1992055976
- https://openalex.org/W1995927728
- https://openalex.org/W1996339229
- https://openalex.org/W1997201224
- https://openalex.org/W1999017424
- https://openalex.org/W1999826720
- https://openalex.org/W2001222839
- https://openalex.org/W2001809290
- https://openalex.org/W2002892327
- https://openalex.org/W2003323323
- https://openalex.org/W2003359155
- https://openalex.org/W2005293447
- https://openalex.org/W2007576582
- https://openalex.org/W2010099401
- https://openalex.org/W2012149136
- https://openalex.org/W2016318120
- https://openalex.org/W2019161486
- https://openalex.org/W2021151992
- https://openalex.org/W2024306434
- https://openalex.org/W2024374961
- https://openalex.org/W2025292895
- https://openalex.org/W2026603097
- https://openalex.org/W2027688963
- https://openalex.org/W2027778522
- https://openalex.org/W2029150575
- https://openalex.org/W2029667189
- https://openalex.org/W2030885838
- https://openalex.org/W2031122488
- https://openalex.org/W2035248522
- https://openalex.org/W2038698147
- https://openalex.org/W2045230446
- https://openalex.org/W2045309263
- https://openalex.org/W2045689507
- https://openalex.org/W2046890785
- https://openalex.org/W2047138369
- https://openalex.org/W2049905327
- https://openalex.org/W2050912869
- https://openalex.org/W2050986509
- https://openalex.org/W2055299917
- https://openalex.org/W2055904567
- https://openalex.org/W2057788409
- https://openalex.org/W2060535691
- https://openalex.org/W2061087398
- https://openalex.org/W2062598989
- https://openalex.org/W2078576997
- https://openalex.org/W2079750095
- https://openalex.org/W2084461771
- https://openalex.org/W2086742761
- https://openalex.org/W2087162473
- https://openalex.org/W2092185535
- https://openalex.org/W2094924740
- https://openalex.org/W2096488499
- https://openalex.org/W2105668062
- https://openalex.org/W2106327504
- https://openalex.org/W2112112684
- https://openalex.org/W2119010359
- https://openalex.org/W2124184923
- https://openalex.org/W2125172197
- https://openalex.org/W2125695832
- https://openalex.org/W2129585034
- https://openalex.org/W2140323094
- https://openalex.org/W2147837948
- https://openalex.org/W2153756739
- https://openalex.org/W2158534713
- https://openalex.org/W2173760983
- https://openalex.org/W2203767863
- https://openalex.org/W2254149609
- https://openalex.org/W2490224232
- https://openalex.org/W2494564229
- https://openalex.org/W2949407848
- https://openalex.org/W3194822702
- https://openalex.org/W4206247454
- https://openalex.org/W796154648
- https://openalex.org/W834790188