Published August 24, 2021
| Version v1
Publication
Open
Non-uniformity of Changes in Drug-Metabolizing Enzymes and Transporters in Liver Cirrhosis: Implications for Drug Dosage Adjustment
Creators
- 1. University of Manchester
- 2. Tanta University
- 3. Simcyp (United Kingdom)
Description
Liver cirrhosis is a chronic disease that affects the liver structure, protein expression, and overall metabolic function. Abundance data for drug-metabolizing enzymes and transporters (DMET) across all stages of disease severity are scarce. Levels of these proteins are crucial for the accurate prediction of drug clearance in hepatically impaired patients using physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models, which can be used to guide the selection of more precise dosing. This study aimed to experimentally quantify these proteins in human liver samples and assess how they can impact the predictive performance of the PBPK models. We determined the absolute abundance of 51 DMET proteins in human liver microsomes across the three degrees of cirrhosis severity (n = 32; 6 mild, 13 moderate, and 13 severe), compared to histologically normal controls (n = 14), using QconCAT-based targeted proteomics. The results revealed a significant but non-uniform reduction in the abundance of enzymes and transporters, from control, by 30-50% in mild, 40-70% in moderate, and 50-90% in severe cirrhosis groups. Cancer and/or non-alcoholic fatty liver disease-related cirrhosis showed larger deterioration in levels of CYP3A4, 2C8, 2E1, 1A6, UGT2B4/7, CES1, FMO3/5, EPHX1, MGST1/3, BSEP, and OATP2B1 than the cholestasis set. Drug-specific pathways together with non-uniform changes of abundance across the enzymes and transporters under various degrees of cirrhosis necessitate the use of PBPK models. As case examples, such models for repaglinide, dabigatran, and zidovudine were successful in recovering disease-related alterations in drug exposure. In conclusion, the current study provides the biological rationale behind the absence of a single dose adjustment formula for all drugs in cirrhosis and demonstrates the utility of proteomics-informed PBPK modeling for drug-specific dose adjustment in liver cirrhosis.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تليف الكبد هو مرض مزمن يؤثر على بنية الكبد وتعبير البروتين والوظيفة الأيضية الشاملة. بيانات الوفرة الخاصة بالإنزيمات وناقلات أيض الأدوية (DMET) في جميع مراحل شدة المرض نادرة. تعتبر مستويات هذه البروتينات حاسمة للتنبؤ الدقيق بتخليص الأدوية في المرضى الذين يعانون من إعاقة كبدية باستخدام نماذج الحرائك الدوائية القائمة على الفسيولوجيا (PBPK)، والتي يمكن استخدامها لتوجيه اختيار جرعات أكثر دقة. تهدف هذه الدراسة إلى قياس هذه البروتينات تجريبياً في عينات الكبد البشري وتقييم كيف يمكن أن تؤثر على الأداء التنبؤي لنماذج PBPK. حددنا الوفرة المطلقة لـ 51 بروتينًا من بروتينات DMET في الجسيمات الدقيقة للكبد البشري عبر ثلاث درجات من شدة تليف الكبد (n = 32 ؛ 6 معتدل، 13 معتدل، و 13 شديد)، مقارنة بالضوابط الطبيعية النسيجية (n = 14)، باستخدام البروتينات المستهدفة القائمة على QconCAT. وكشفت النتائج عن انخفاض كبير ولكن غير منتظم في وفرة الإنزيمات والناقلات، من السيطرة، بنسبة 30-50 ٪ في خفيفة، 40-70 ٪ في معتدلة، و 50-90 ٪ في مجموعات تليف الكبد الحاد. أظهر السرطان و/أو تليف الكبد الدهني غير الكحولي المرتبط بأمراض الكبد تدهورًا أكبر في مستويات CYP3A4 و 2C8 و 2E1 و 1A6 و UGT2B4/7 و CES1 و FMO3/5 و EPHX1 و MGST1/3 و BSEP و OATP2B1 من مجموعة ركود صفراوي. تتطلب المسارات الخاصة بالعقاقير جنبًا إلى جنب مع التغيرات غير المنتظمة في الوفرة عبر الإنزيمات والناقلات تحت درجات مختلفة من تليف الكبد استخدام نماذج PBPK. على سبيل المثال، نجحت نماذج مثل repaglinide و dabigatran و zidovudine في استعادة التغييرات المرتبطة بالأمراض في التعرض للعقاقير. في الختام، توفر الدراسة الحالية الأساس المنطقي البيولوجي وراء عدم وجود صيغة تعديل جرعة واحدة لجميع الأدوية في تليف الكبد وتوضح فائدة نمذجة PBPK المستنيرة بالبروتينات لتعديل الجرعة الخاصة بالعقار في تليف الكبد.Translated Description (French)
La cirrhose du foie est une maladie chronique qui affecte la structure du foie, l'expression des protéines et la fonction métabolique globale. Les données sur l'abondance des enzymes et des transporteurs métabolisant les médicaments (DMET) à tous les stades de la gravité de la maladie sont rares. Les niveaux de ces protéines sont cruciaux pour la prédiction précise de la clairance du médicament chez les patients atteints d'insuffisance hépatique à l'aide de modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK), qui peuvent être utilisés pour guider la sélection d'une posologie plus précise. Cette étude visait à quantifier expérimentalement ces protéines dans des échantillons de foie humain et à évaluer leur impact sur la performance prédictive des modèles PBPK. Nous avons déterminé l'abondance absolue de 51 protéines DMET dans les microsomes du foie humain à travers les trois degrés de gravité de la cirrhose (n = 32 ; 6 légères, 13 modérées et 13 sévères), par rapport aux témoins histologiquement normaux (n = 14), en utilisant la protéomique ciblée basée sur QconCAT. Les résultats ont révélé une réduction significative mais non uniforme de l'abondance des enzymes et des transporteurs, par rapport au groupe témoin, de 30 à 50 % dans les groupes de cirrhose légère, de 40 à 70 % dans les groupes de cirrhose modérée et de 50 à 90 % dans les groupes de cirrhose sévère. Le cancer et/ou la cirrhose liée à la stéatose hépatique non alcoolique ont montré une détérioration plus importante des niveaux de CYP3A4, 2C8, 2E1, 1A6, UGT2B4/7, CES1, FMO3/5, EPHX1, MGST1/3, BSEP et OATP2B1 que l'ensemble de cholestases. Les voies spécifiques aux médicaments ainsi que les changements d'abondance non uniformes entre les enzymes et les transporteurs sous divers degrés de cirrhose nécessitent l'utilisation de modèles PBPK. À titre d'exemples, de tels modèles pour le répaglinide, le dabigatran et la zidovudine ont réussi à récupérer des altérations liées à la maladie dans l'exposition aux médicaments. En conclusion, la présente étude fournit la justification biologique de l'absence d'une formule d'ajustement de dose unique pour tous les médicaments dans la cirrhose et démontre l'utilité de la modélisation PBPK basée sur la protéomique pour l'ajustement de la dose spécifique au médicament dans la cirrhose du foie.Translated Description (Spanish)
La cirrosis hepática es una enfermedad crónica que afecta la estructura hepática, la expresión de proteínas y la función metabólica general. Los datos de abundancia para las enzimas metabolizadoras de fármacos y los transportadores (DMET) en todas las etapas de la gravedad de la enfermedad son escasos. Los niveles de estas proteínas son cruciales para la predicción precisa del aclaramiento del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática utilizando modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK), que se pueden utilizar para guiar la selección de una dosificación más precisa. Este estudio tuvo como objetivo cuantificar experimentalmente estas proteínas en muestras de hígado humano y evaluar cómo pueden afectar el rendimiento predictivo de los modelos PBPK. Determinamos la abundancia absoluta de 51 proteínas DMET en microsomas hepáticos humanos en los tres grados de gravedad de la cirrosis (n = 32; 6 leves, 13 moderadas y 13 graves), en comparación con los controles histológicamente normales (n = 14), utilizando proteómica dirigida basada en QconCAT. Los resultados revelaron una reducción significativa pero no uniforme en la abundancia de enzimas y transportadores, desde el control, en un 30-50% en los grupos de cirrosis leve, 40-70% en los moderados y 50-90% en los severos. El cáncer y/o la cirrosis relacionada con la enfermedad del hígado graso no alcohólico mostraron un mayor deterioro en los niveles de CYP3A4, 2C8, 2E1, 1A6, UGT2B4/7, CES1, FMO3/5, EPHX1, MGST1/3, BSEP y OATP2B1 que el conjunto de colestasis. Las vías específicas de los fármacos, junto con los cambios no uniformes de abundancia entre las enzimas y los transportadores en diversos grados de cirrosis, requieren el uso de modelos PBPK. Como ejemplos de casos, tales modelos para repaglinida, dabigatrán y zidovudina tuvieron éxito en la recuperación de alteraciones relacionadas con la enfermedad en la exposición al fármaco. En conclusión, el estudio actual proporciona la justificación biológica detrás de la ausencia de una fórmula de ajuste de dosis única para todos los fármacos en la cirrosis y demuestra la utilidad del modelado PBPK basado en la proteómica para el ajuste de la dosis específica del fármaco en la cirrosis hepática.Files
acs.molpharmaceut.1c00462.pdf
Files
(16.0 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:a3c193f963b5ac9124324c5412b621cc
|
16.0 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- عدم انتظام التغيرات في إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية والناقلات في تليف الكبد: الآثار المترتبة على تعديل جرعة الدواء
- Translated title (French)
- Non-uniformité des changements dans les enzymes métabolisant les médicaments et les transporteurs dans la cirrhose du foie : implications pour l'ajustement de la posologie des médicaments
- Translated title (Spanish)
- No uniformidad de los cambios en las enzimas metabolizadoras de fármacos y los transportadores en la cirrosis hepática: implicaciones para el ajuste de la dosis del fármaco
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3196283962
- DOI
- 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00462
References
- https://openalex.org/W1521665267
- https://openalex.org/W1565820371
- https://openalex.org/W1682825855
- https://openalex.org/W1962242957
- https://openalex.org/W1991692137
- https://openalex.org/W2006041438
- https://openalex.org/W2016458207
- https://openalex.org/W2028165836
- https://openalex.org/W2029958056
- https://openalex.org/W2037199116
- https://openalex.org/W2038071902
- https://openalex.org/W2038850422
- https://openalex.org/W2042932187
- https://openalex.org/W2044016022
- https://openalex.org/W2057071250
- https://openalex.org/W2060123467
- https://openalex.org/W2064012881
- https://openalex.org/W2064954514
- https://openalex.org/W2080837258
- https://openalex.org/W2094834218
- https://openalex.org/W2095810566
- https://openalex.org/W2096964721
- https://openalex.org/W2114349412
- https://openalex.org/W2124273275
- https://openalex.org/W2126786100
- https://openalex.org/W2133712534
- https://openalex.org/W2155690985
- https://openalex.org/W2159248641
- https://openalex.org/W2165541084
- https://openalex.org/W2171230645
- https://openalex.org/W2183370948
- https://openalex.org/W2198279851
- https://openalex.org/W2365037335
- https://openalex.org/W2405239081
- https://openalex.org/W2419302180
- https://openalex.org/W2462454606
- https://openalex.org/W2515541303
- https://openalex.org/W2563236667
- https://openalex.org/W2591194425
- https://openalex.org/W2591717879
- https://openalex.org/W2592208104
- https://openalex.org/W2608581123
- https://openalex.org/W2793005891
- https://openalex.org/W2797100117
- https://openalex.org/W2799396168
- https://openalex.org/W2883373804
- https://openalex.org/W2907230838
- https://openalex.org/W2913686494
- https://openalex.org/W2922040343
- https://openalex.org/W2953777256
- https://openalex.org/W2985917636
- https://openalex.org/W3010947738
- https://openalex.org/W3024330278
- https://openalex.org/W3088454290
- https://openalex.org/W3089213909
- https://openalex.org/W3097132215
- https://openalex.org/W3108303196
- https://openalex.org/W3165295585
- https://openalex.org/W3181149129
- https://openalex.org/W4211038630
- https://openalex.org/W4255712601
- https://openalex.org/W4300096544