Published March 23, 2017 | Version v1
Publication Open

Hepatoprotective effect of sitagliptin against methotrexate induced liver toxicity

Creators

  • 1. Taibah University
  • 2. Menoufia University
  • 3. Mansoura University

Description

Sitagliptin is selective dipeptidyl peptidase-4 inhibitor (DPP4-I), used clinically as a new oral anti-diabetic agent. This study explored the underlying mechanisms of the hepatoprotective role of sitagliptin pretreatment against methotrexate (MTX) induced hepatotoxicity in mice. Forty mice were divided into four groups (10 mice each); control, MTX, and two sitagliptin groups (pretreated with sitagliptin 10 and 20 mg/kg/day, respectively) for five consecutive days prior to MTX injection. Results showed that MTX induced marked hepatic injury in the form of cloudy swelling, hydropic degeneration, apoptosis and focal necrosis in all hepatic zones. Biochemical analysis revealed significant increase in the serum transaminases, alkaline phosphatase and lactate dehydrogenase in MTX group. Oxidative stress and depressed antioxidant system of the hepatic tissues were evident in MTX group. MTX down-regulated nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) expression and reduced its binding capacity. Additionally, MTX increased the activation and the expression of nuclear factor kappa-B (NF-κB) and downstream inflammatory mediators. MTX induced the activation of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and increased nitrite/nitrate level. Finally, hepatic cellular apoptosis was clearly obvious in MTX-intoxicated animals using TUNEL staining. Also, there was increase in the immunoexpression of pro-apoptotic protein Bax, increase in Bax and caspase-3 levels and decrease in the level of anti-apoptotic Bcl2 in liver. On the other hand, sitagliptin pretreatment significantly ameliorated all of the above mentioned biochemical, histopathological, immunohistochemical changes induced by MTX. These results provide new evidences that the hepatoprotective effect of sitagliptin is possibly mediated through modulation of Nrf2 and NF-κB signaling pathways with subsequent suppression of inflammatory and apoptotic processes.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

سيتاجليبتين هو مثبط ببتيد ثنائي الببتيد 4 انتقائي (DPP4 - I)، يستخدم سريريًا كعامل جديد مضاد للسكري عن طريق الفم. استكشفت هذه الدراسة الآليات الأساسية للدور الواقي للكبد للمعالجة المسبقة للسيتاغليبتين ضد السمية الكبدية المستحثة بالميثوتريكسات (MTX) في الفئران. تم تقسيم أربعين فأرًا إلى أربع مجموعات (10 فئران لكل منها )؛ السيطرة، MTX، ومجموعتين من سيتاجليبتين (المعالجة مسبقًا بـ سيتاجليبتين 10 و 20 مجم/كجم/يوم، على التوالي) لمدة خمسة أيام متتالية قبل حقن MTX. أظهرت النتائج أن MTX تسبب في إصابة كبدية ملحوظة في شكل تورم غائم، وتنكس مائي، واستماتة ونخر بؤري في جميع المناطق الكبدية. كشف التحليل الكيميائي الحيوي عن زيادة كبيرة في ترانساميناز المصل والفوسفاتيز القلوي ونازعة هيدروجين اللاكتات في مجموعة MTX. كان الإجهاد التأكسدي ونظام مضادات الأكسدة المكتئب للأنسجة الكبدية واضحًا في مجموعة MTX. التعبير المتعلق بالعامل 2 (Nrf2) للعامل النووي منخفض التنظيم MTX وقلل من قدرته على الربط. بالإضافة إلى ذلك، زاد MTX من التنشيط والتعبير عن العامل النووي kappa - B (NF - κB) والوسطاء الالتهابيين في اتجاه مجرى النهر. تسبب MTX في تنشيط سينسيز أكسيد النيتريك القابل للحث (iNOS) وزيادة مستوى النتريت/النترات. أخيرًا، كان موت الخلايا المبرمج الكبدي واضحًا بشكل واضح في الحيوانات المسكرة بعقار MTX باستخدام تلطيخ TUNEL. أيضًا، كانت هناك زيادة في التعبير المناعي لبروتين Bax المؤيد للاستماتة، وزيادة في مستويات Bax و caspase -3 وانخفاض في مستوى Bcl2 المضاد للاستماتة في الكبد. من ناحية أخرى، حسنت المعالجة المسبقة للسيتاغليبتين بشكل كبير جميع التغيرات البيوكيميائية والنسيجية المرضية والمناعية النسيجية المذكورة أعلاه التي يسببها MTX. توفر هذه النتائج أدلة جديدة على أن التأثير الواقي للكبد للسيتاغليبتين يمكن أن يتوسط من خلال تعديل مسارات إشارات Nrf2 و NF - κB مع قمع لاحق للعمليات الالتهابية والاستماتة.

Translated Description (French)

La sitagliptine est un inhibiteur sélectif de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4-I), utilisé cliniquement comme nouvel agent antidiabétique oral. Cette étude a exploré les mécanismes sous-jacents du rôle hépatoprotecteur du prétraitement à la sitagliptine contre l'hépatotoxicité induite par le méthotrexate (MTX) chez la souris. Quarante souris ont été divisées en quatre groupes (10 souris chacun) ; contrôle, MTX et deux groupes de sitagliptine (prétraités avec de la sitagliptine 10 et 20 mg/kg/jour, respectivement) pendant cinq jours consécutifs avant l'injection de MTX. Les résultats ont montré que le MTX induisait une lésion hépatique marquée sous forme de gonflement nuageux, de dégénérescence hydropique, d'apoptose et de nécrose focale dans toutes les zones hépatiques. L'analyse biochimique a révélé une augmentation significative des transaminases sériques, de la phosphatase alcaline et de la lactate déshydrogénase dans le groupe MTX. Le stress oxydatif et le système antioxydant déprimé des tissus hépatiques étaient évidents dans le groupe MTX. Le MTX a régulé à la baisse l'expression du facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2 (Nrf2) et a réduit sa capacité de liaison. De plus, le MTX a augmenté l'activation et l'expression du facteur nucléaire kappa-B (NF-κB) et des médiateurs inflammatoires en aval. Le MTX a induit l'activation de l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) et une augmentation du taux de nitrite/nitrate. Enfin, l'apoptose cellulaire hépatique était clairement évidente chez les animaux intoxiqués au MTX utilisant la coloration TUNEL. De plus, il y a eu une augmentation de l'immuno-expression de la protéine pro-apoptotique Bax, une augmentation des taux de Bax et de caspase-3 et une diminution du taux de Bcl2 anti-apoptotique dans le foie. D'autre part, le prétraitement à la sitagliptine a considérablement amélioré tous les changements biochimiques, histopathologiques et immunohistochimiques susmentionnés induits par le MTX. Ces résultats fournissent de nouvelles preuves que l'effet hépatoprotecteur de la sitagliptine est possiblement médié par la modulation des voies de signalisation Nrf2 et NF-κB avec suppression ultérieure des processus inflammatoires et apoptotiques.

Translated Description (Spanish)

La sitagliptina es un inhibidor selectivo de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4-I), utilizado clínicamente como un nuevo agente antidiabético oral. Este estudio exploró los mecanismos subyacentes del papel hepatoprotector del pretratamiento con sitagliptina contra la hepatotoxicidad inducida por metotrexato (MTX) en ratones. Cuarenta ratones se dividieron en cuatro grupos (10 ratones cada uno); control, MTX y dos grupos de sitagliptina (pretratados con sitagliptina 10 y 20 mg/kg/día, respectivamente) durante cinco días consecutivos antes de la inyección de MTX. Los resultados mostraron que el MTX indujo una marcada lesión hepática en forma de hinchazón turbia, degeneración hidropica, apoptosis y necrosis focal en todas las zonas hepáticas. El análisis bioquímico reveló un aumento significativo en las transaminasas séricas, la fosfatasa alcalina y la lactato deshidrogenasa en el grupo MTX. El estrés oxidativo y el sistema antioxidante deprimido de los tejidos hepáticos fueron evidentes en el grupo MTX. MTX reguló negativamente la expresión del factor 2 relacionado con el factor eritroide nuclear 2 (Nrf2) y redujo su capacidad de unión. Además, el MTX aumentó la activación y la expresión del factor nuclear kappa-B (NF-κB) y los mediadores inflamatorios posteriores. MTX indujo la activación de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y aumentó el nivel de nitrito/nitrato. Finalmente, la apoptosis celular hepática fue claramente obvia en animales intoxicados con MTX usando tinción túnel. Además, hubo un aumento en la inmunoexpresión de la proteína proapoptótica BAX, un aumento en los niveles de BAX y caspasa-3 y una disminución en el nivel de Bcl2 antiapoptótica en el hígado. Por otro lado, el pretratamiento con sitagliptina mejoró significativamente todos los cambios bioquímicos, histopatológicos e inmunohistoquímicos mencionados anteriormente inducidos por MTX. Estos resultados proporcionan nuevas evidencias de que el efecto hepatoprotector de la sitagliptina está posiblemente mediado a través de la modulación de las vías de señalización de Nrf2 y NF-κB con la posterior supresión de los procesos inflamatorios y apoptóticos.

Files

journal.pone.0174295&type=printable.pdf

Files (2.6 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:f47d5f106ef5fe3308fa52719c5b62db
2.6 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
التأثير الواقي للكبد للسيتاغليبتين ضد سمية الكبد المستحثة بالميثوتريكسات
Translated title (French)
Effet hépatoprotecteur de la sitagliptine contre la toxicité hépatique induite par le méthotrexate
Translated title (Spanish)
Efecto hepatoprotector de la sitagliptina contra la toxicidad hepática inducida por metotrexato

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2598265081
DOI
10.1371/journal.pone.0174295

Is supplement to
https://openalex.org/W3029155473 (Other)
https://openalex.org/W247954563 (Other)
https://openalex.org/W2392311598 (Other)
https://openalex.org/W2369406526 (Other)
https://openalex.org/W2098776639 (Other)
https://openalex.org/W2050559178 (Other)
https://openalex.org/W2028156322 (Other)
https://openalex.org/W2002027447 (Other)
https://openalex.org/W1998792901 (Other)
https://openalex.org/W1973054716 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Egypt

References

  • https://openalex.org/W118880458
  • https://openalex.org/W1553108076
  • https://openalex.org/W1560955538
  • https://openalex.org/W1920261010
  • https://openalex.org/W1964710206
  • https://openalex.org/W1966261175
  • https://openalex.org/W1971892177
  • https://openalex.org/W1976777085
  • https://openalex.org/W1981240144
  • https://openalex.org/W1988149166
  • https://openalex.org/W1999374351
  • https://openalex.org/W2002015567
  • https://openalex.org/W2009463430
  • https://openalex.org/W2032791054
  • https://openalex.org/W2059973183
  • https://openalex.org/W2059997493
  • https://openalex.org/W2063566197
  • https://openalex.org/W2065399019
  • https://openalex.org/W2070675022
  • https://openalex.org/W2071601558
  • https://openalex.org/W2104867486
  • https://openalex.org/W2105771613
  • https://openalex.org/W2113985146
  • https://openalex.org/W2114531479
  • https://openalex.org/W2117800935
  • https://openalex.org/W2131498980
  • https://openalex.org/W2145335273
  • https://openalex.org/W2208379232
  • https://openalex.org/W2318396770
  • https://openalex.org/W2319791229
  • https://openalex.org/W2579959151
  • https://openalex.org/W4250040663
  • https://openalex.org/W871230840