Published January 23, 2024
| Version v1
Publication
Open
S-nitrosylation attenuates pregnane X receptor hyperactivity and acetaminophen-induced liver injury
Creators
- 1. Dalian Medical University
- 2. Xi'an Jiaotong University
- 3. East China Normal University
- 4. Institute of Biophysics
- 5. Chinese Academy of Sciences
Description
Drug-induced liver injury (DILI), especially acetaminophen overdose, is the leading cause of acute liver failure. Pregnane X receptor (PXR) is a nuclear receptor and the master regulator of drug metabolism. Aberrant activation of PXR plays a pathogenic role in the acetaminophen hepatotoxicity. Here, we aimed to examine the PXR S-nitrosylation (SNO) in response to acetaminophen. We found that PXR was S-nitrosylated in hepatocytes and the mouse livers after exposure to acetaminophen or S-nitrosoglutathione (GSNO). Mass-spectrometry and site-directed mutagenesis identified the cysteine 307 as the primary residue for SNO-modification. In hepatocytes, SNO suppressed both agonist (rifampicin and SR12813)-induced and constitutively active PXR (VP-PXR) activations. Furthermore, in acetaminophen overdosed mouse livers, PXR protein was decreased at the centrilobular regions overlapping with increased SNO. In PXR-deficient (PXR-/-) mice, replenishing the livers with the SNO-deficient PXR significantly aggravated hepatic necrosis, increased HMGB1 release, and exacerbated liver injury and inflammation. Particularly, we demonstrated that S-nitrosoglutathione reductase (GSNOR) inhibitor N6022 promoted hepatoprotection by increasing the levels of PXR S-nitrosylation. In conclusion, PXR is post-translationally modified by S-nitrosylation in hepatocytes in response to acetaminophen. This modification mitigated the acetaminophen-induced PXR hyperactivity. It may serve as a target for therapeutical intervention.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تعد إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية (ديلي)، وخاصة الجرعة الزائدة من الأسيتامينوفين، السبب الرئيسي لفشل الكبد الحاد. مستقبل بريجنان إكس (PXR) هو مستقبل نووي والمنظم الرئيسي لعملية التمثيل الغذائي للأدوية. يلعب التنشيط الشاذ لـ PXR دورًا ممرضًا في تسمم الكبد بالأسيتامينوفين. هنا، كنا نهدف إلى فحص PXR S - nitrosylation (SNO) استجابة للأسيتامينوفين. وجدنا أن PXR كان S - nitrosylated في خلايا الكبد وكبد الفأر بعد التعرض للأسيتامينوفين أو S - nitrosoglutathione (GSNO). حدد قياس الطيف الكتلي والطفرات الموجهة نحو الموقع السيستين 307 باعتباره البقايا الأولية لتعديل SNO. في الخلايا الكبدية، قام SNO بقمع كل من عمليات تنشيط ناهض (ريفامبيسين و SR12813) - المستحثة والنشطة بشكل أساسي PXR (VP - PXR). علاوة على ذلك، في أكباد الفئران التي تناولت جرعة زائدة من الأسيتامينوفين، انخفض بروتين PXR في المناطق المركزية الفصيصية المتداخلة مع زيادة SNO. في الفئران التي تعاني من نقص PXR (PXR -/-)، أدى تجديد الكبد مع PXR الذي يعاني من نقص SNO إلى تفاقم النخر الكبدي بشكل كبير، وزيادة إفراز HMGB1، وتفاقم إصابة الكبد والالتهاب. على وجه الخصوص، أظهرنا أن مثبط اختزال S - nitrosoglutathione (GSNOR) N6022 عزز حماية الكبد من خلال زيادة مستويات PXR S - nitrosylation. في الختام، يتم تعديل PXR بعد الترجمة بواسطة S - nitrosylation في خلايا الكبد استجابة للأسيتامينوفين. خفف هذا التعديل من فرط نشاط PXR الناجم عن الأسيتامينوفين. قد يكون بمثابة هدف للتدخل العلاجي.Translated Description (French)
Les lésions hépatiques induites par les médicaments (DILI), en particulier le surdosage d'acétaminophène, sont la principale cause d'insuffisance hépatique aiguë. Le récepteur de la prégnane X (PXR) est un récepteur nucléaire et le principal régulateur du métabolisme des médicaments. L'activation aberrante de PXR joue un rôle pathogène dans l'hépatotoxicité de l'acétaminophène. Ici, nous avons cherché à examiner la PXR S-nitrosylation (SNO) en réponse à l'acétaminophène. Nous avons constaté que PXR était S-nitrosylée dans les hépatocytes et le foie de souris après exposition à l'acétaminophène ou au S-nitrosoglutathion (GSNO). La spectrométrie de masse et la mutagenèse dirigée ont identifié la cystéine 307 comme le résidu principal de la modification SNO. Dans les hépatocytes, le SNO a supprimé à la fois les activations PXR induites par les agonistes (rifampicine et SR12813) et les activations PXR actives de manière constitutive (VP-PXR). De plus, dans les foies de souris surdosés en acétaminophène, la protéine PXR était diminuée au niveau des régions centrilobulaires chevauchant l'augmentation du SNO. Chez les souris déficientes en PXR (PXR-/-), la reconstitution du foie avec le PXR déficient en SNO a considérablement aggravé la nécrose hépatique, augmenté la libération de HMGB1 et exacerbé les lésions et l'inflammation du foie. En particulier, nous avons démontré que l'inhibiteur de la S-nitrosoglutathion réductase (GSNOR) N6022 favorisait l'hépatoprotection en augmentant les niveaux de PXR S-nitrosylation. En conclusion, le PXR est modifié post-traductionnellement par S-nitrosylation dans les hépatocytes en réponse à l'acétaminophène. Cette modification a atténué l'hyperactivité PXR induite par l'acétaminophène. Il peut servir de cible pour une intervention thérapeutique.Translated Description (Spanish)
La lesión hepática inducida por fármacos (DILI), especialmente la sobredosis de acetaminofén, es la principal causa de insuficiencia hepática aguda. El receptor X de Pregnane (PXR) es un receptor nuclear y el regulador principal del metabolismo de los fármacos. La activación aberrante de PXR juega un papel patógeno en la hepatotoxicidad del acetaminofén. Aquí, nuestro objetivo fue examinar la S-nitrosilación (SNO) de PXR en respuesta al paracetamol. Encontramos que PXR estaba S-nitrosilado en hepatocitos e hígados de ratón después de la exposición a acetaminofén o S-nitrosoglutatión (GSNO). La espectrometría de masas y la mutagénesis dirigida al sitio identificaron la cisteína 307 como el residuo primario para la modificación de SNO. En los hepatocitos, SNO suprimió las activaciones de PXR (VP-PXR)inducidas por agonistas (rifampicina y SR12813) y constitutivamente activas. Además, en hígados de ratón con sobredosis de acetaminofén, la proteína PXR disminuyó en las regiones centrilobulares que se superponen con el aumento de SNO. En ratones deficientes en PXR (PXR-/-), la reposición de los hígados con el PXR deficiente en SNO agravó significativamente la necrosis hepática, aumentó la liberación de HMGB1 y exacerbó la lesión hepática y la inflamación. En particular, demostramos que el inhibidor de la S-nitrosoglutatión reductasa (GSNOR) N6022 promovió la hepatoprotección al aumentar los niveles de S-nitrosilación de PXR. En conclusión, PXR se modifica postraduccionalmente por S-nitrosilación en hepatocitos en respuesta al acetaminofén. Esta modificación mitigó la hiperactividad de PXR inducida por acetaminofén. Puede servir como objetivo para la intervención terapéutica.Files
pdf.pdf
Files
(3.2 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:147b47a11ebc0a3d497c2bff279816fb
|
3.2 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يخفف النيتروز S من فرط نشاط مستقبلات بريغنان X وإصابة الكبد التي يسببها الأسيتامينوفين
- Translated title (French)
- La S-nitrosylation atténue l'hyperactivité des récepteurs du prégnane X et les lésions hépatiques induites par l'acétaminophène
- Translated title (Spanish)
- La S-nitrosilación atenúa la hiperactividad del receptor X de pregnano y la lesión hepática inducida por acetaminofén
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4389175216
- DOI
- 10.1172/jci.insight.172632
References
- https://openalex.org/W1536883138
- https://openalex.org/W1565605888
- https://openalex.org/W1803425892
- https://openalex.org/W1816404068
- https://openalex.org/W1964423187
- https://openalex.org/W1975276597
- https://openalex.org/W1979972069
- https://openalex.org/W1987454590
- https://openalex.org/W2020344975
- https://openalex.org/W2021033416
- https://openalex.org/W2022699060
- https://openalex.org/W2040949761
- https://openalex.org/W2045123815
- https://openalex.org/W2045660497
- https://openalex.org/W2053186448
- https://openalex.org/W2055562826
- https://openalex.org/W2065773243
- https://openalex.org/W2066636198
- https://openalex.org/W2068664917
- https://openalex.org/W2069439360
- https://openalex.org/W2075611530
- https://openalex.org/W2091174988
- https://openalex.org/W2098049179
- https://openalex.org/W2103281358
- https://openalex.org/W2103442158
- https://openalex.org/W2107401866
- https://openalex.org/W2111006790
- https://openalex.org/W2114881821
- https://openalex.org/W2115778133
- https://openalex.org/W2116459155
- https://openalex.org/W2123550664
- https://openalex.org/W2133750692
- https://openalex.org/W2134956122
- https://openalex.org/W2136381643
- https://openalex.org/W2137838513
- https://openalex.org/W2170204673
- https://openalex.org/W2215825447
- https://openalex.org/W2252766253
- https://openalex.org/W2272383668
- https://openalex.org/W2280968171
- https://openalex.org/W2288377214
- https://openalex.org/W2399502067
- https://openalex.org/W2765141222
- https://openalex.org/W2778839047
- https://openalex.org/W2883341337
- https://openalex.org/W2903758724
- https://openalex.org/W2909031176
- https://openalex.org/W2914750127
- https://openalex.org/W2969826153
- https://openalex.org/W2999612460
- https://openalex.org/W3012144395
- https://openalex.org/W3012890711
- https://openalex.org/W3033199067
- https://openalex.org/W3042976505
- https://openalex.org/W3133087649
- https://openalex.org/W3169002084
- https://openalex.org/W4205685178