Published July 14, 2023 | Version v1
Publication Open

Mechanistic aspects of ameliorative effects of Eicosapentanoic acid ethyl ester on methotrexate-evoked testiculopathy in rats

Creators

  • 1. Zagazig University
  • 2. Badr University in Cairo

Description

Disrupted spermatogenesis and testicular injury are among the devastating outcomes of methotrexate. A major contributor to methotrexate-induced testiculopathy is oxidative damage which triggers apoptosis and altered autophagy responses. Eicosapentaenoic acid ethyl ester (EPA-E) is an antihyperlipidemic derivative of omega-3 fatty acids that exhibited affinity to peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) that possesses both antioxidant and autophagy modulating properties. This is an exploratory study aiming at assessing the effectiveness of EPA-E to alleviate testicular damage induced by methotrexate. The specific exploratory hypothesis of this experiment is: EPA-E administration for 1 week to methotrexate-treated rats reduces testicular damage compared to control rats. As a secondary outcome, we were interested in identifying the implicated mechanism that mediates the action of EPA-E. In adult male Wistar rats, testiculopathy was achieved by a single methotrexate injection (20 mg/kg, ip). Rats received vehicle, EPA-E (0.3 g/kg/day, po) alone or with selective PPAR-γ antagonist (bisphenol A diglycidyl ether, BADGE) at 30 mg/kg/day, ip for 1 week. EPA-E recuperated methotrexate-attenuated serum total testosterone while reduced testicular inflammation and oxidative stress, restoring superoxide dismutase (SOD) while reducing malondialdehyde (MDA) and 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG). Methotrexate-induced testicular apoptosis (caspase-3 and p53) was suppressed upon EPA-E treatment. Besides, EPA-E curbed methotrexate-induced abnormal autophagy by downregulating LC3A/B and beclin-1. Interestingly, BADGE-coadministration reversed EPA-E beneficial actions. Collectively, our findings suggest PPAR-γ role in EPA-E-mediated mitigation of methotrexate-evoked testiculopathy via suppression of oxidative stress, apoptosis, as well as abnormal autophagy. Furthermore, EPA-E could be used as a preventive therapy for some testiculopathies mediated by oxidative stress.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

تعد اضطرابات تكوين الحيوانات المنوية وإصابة الخصية من بين النتائج المدمرة للميثوتريكسات. أحد العوامل الرئيسية المساهمة في اعتلال الخصية الناجم عن الميثوتريكسيت هو الضرر التأكسدي الذي يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج وتغيير استجابات الالتهام الذاتي. حمض إيكوسابنتاينويك إيثيل إستر (EPA - E) هو مشتق مضاد للشحوم من أحماض أوميغا 3 الدهنية التي أظهرت تقاربًا مع مستقبلات البيروكسيزوم المنشط - γ (PPAR - γ) الذي يمتلك كل من خصائص تعديل مضادات الأكسدة والبلعمة الذاتية. هذه دراسة استكشافية تهدف إلى تقييم فعالية EPA - E للتخفيف من تلف الخصية الناجم عن الميثوتريكسيت. الفرضية الاستكشافية المحددة لهذه التجربة هي: إدارة EPA - E لمدة أسبوع واحد للفئران المعالجة بالميثوتريكسات تقلل من تلف الخصية مقارنة بالفئران المراقبة. كنتيجة ثانوية، كنا مهتمين بتحديد الآلية المتورطة التي تتوسط عمل EPA - E. في ذكور فئران ويستار البالغين، تم تحقيق اعتلال الخصية عن طريق حقنة ميثوتريكسيت واحدة (20 مجم/كجم، IP). تلقت الفئران مركبة، EPA - E (0.3 جم/كجم/يوم، PO) بمفردها أو مع مضاد PPAR - γ انتقائي (ثنائي الفينول أ ثنائي جليسيديل الأثير، شارة) عند 30 مجم/كجم/يوم، IP لمدة أسبوع واحد. مصل هرمون التستوستيرون الكلي الموهن بالميثوتريكسات EPA - E مع تقليل التهاب الخصية والإجهاد التأكسدي، واستعادة ديسموتاز الفائق الأكسيد (SOD) مع تقليل المالونديالديهايد (MDA) و 8 -هيدروكسي-2 '- ديوكسي غوانوزين (8 - OHdG). تم قمع موت الخصية المبرمج الناجم عن الميثوتريكسيت (caspase -3 و p53) بعد علاج EPA - E. إلى جانب ذلك، كبح EPA - E الالتهام الذاتي غير الطبيعي الناجم عن الميثوتريكسيت عن طريق تقليل تنظيم LC3A/B و beclin -1. ومن المثير للاهتمام، أن الإدارة المشتركة لـ BADGE عكست الإجراءات المفيدة لـ EPA - E. بشكل جماعي، تشير نتائجنا إلى دور PPAR - γ في التخفيف بوساطة EPA - E لاعتلال الخصية الناجم عن الميثوتريكسيت عن طريق قمع الإجهاد التأكسدي، والاستماتة، وكذلك الالتهام الذاتي غير الطبيعي. علاوة على ذلك، يمكن استخدام EPA - E كعلاج وقائي لبعض اعتلالات الخصية التي يتوسطها الإجهاد التأكسدي.

Translated Description (French)

La perturbation de la spermatogenèse et les lésions testiculaires font partie des effets dévastateurs du méthotrexate. Un facteur majeur de la testiculopathie induite par le méthotrexate est les dommages oxydatifs qui déclenchent l'apoptose et modifient les réponses autophagiques. L'ester éthylique de l'acide eicosapentaénoïque (EPA-E) est un dérivé antihyperlipidémique des acides gras oméga-3 qui présentait une affinité pour le récepteur-γ activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-γ) qui possède à la fois des propriétés antioxydantes et des propriétés modulatrices de l'autophagie. Il s'agit d'une étude exploratoire visant à évaluer l'efficacité de l'EPA-E pour soulager les lésions testiculaires induites par le méthotrexate. L'hypothèse exploratoire spécifique de cette expérience est la suivante : l'administration d'EPA-E pendant 1 semaine à des rats traités au méthotrexate réduit les lésions testiculaires par rapport aux rats témoins. Comme critère de jugement secondaire, nous nous sommes intéressés à identifier le mécanisme impliqué dans l'action de l'EPA-E. Chez les rats Wistar mâles adultes, la testiculopathie a été obtenue par une seule injection de méthotrexate (20 mg/kg, ip). Les rats ont reçu le véhicule EPA-E (0,3 g/kg/jour, po) seul ou avec l'antagoniste sélectif PPAR-γ (éther diglycidylique du bisphénol A, BADGE) à 30 mg/kg/jour, ip pendant 1 semaine. L'EPA-E a récupéré la testostérone totale sérique atténuée par le méthotrexate tout en réduisant l'inflammation testiculaire et le stress oxydatif, en restaurant la superoxyde dismutase (SOD) tout en réduisant le malondialdéhyde (MDA) et la 8-hydroxy-2'-désoxyguanosine (8-OHdG). L'apoptose testiculaire induite par le méthotrexate (caspase-3 et p53) a été supprimée lors du traitement par l'EPA-E. En outre, l'EPA-E a freiné l'autophagie anormale induite par le méthotrexate en régulant à la baisse la LC3A/B et la bécline-1. Fait intéressant, l'administration de BADGE a inversé les actions bénéfiques de l'EPA-E. Collectivement, nos résultats suggèrent un rôle PPAR-γ dans l'atténuation médiée par l'EPA-E de la testiculopathie évoquée par le méthotrexate via la suppression du stress oxydatif, l'apoptose, ainsi que l'autophagie anormale. De plus, l'EPA-E pourrait être utilisé comme traitement préventif pour certaines testiculopathies médiées par le stress oxydatif.

Translated Description (Spanish)

La espermatogénesis alterada y la lesión testicular se encuentran entre los resultados devastadores del metotrexato. Un importante contribuyente a la testiculopatía inducida por metotrexato es el daño oxidativo que desencadena la apoptosis y la alteración de las respuestas de autofagia. El éster etílico del ácido eicosapentaenoico (EPA-E) es un derivado antihiperlipidémico de ácidos grasos omega-3 que mostró afinidad por el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-γ) que posee propiedades tanto antioxidantes como moduladoras de la autofagia. Este es un estudio exploratorio destinado a evaluar la efectividad de EPA-E para aliviar el daño testicular inducido por el metotrexato. La hipótesis exploratoria específica de este experimento es: la administración de EPA-E durante 1 semana a ratas tratadas con metotrexato reduce el daño testicular en comparación con las ratas de control. Como resultado secundario, nos interesó identificar el mecanismo implicado que media la acción de EPA-E. En ratas Wistar macho adultas, la testiculopatía se logró mediante una sola inyección de metotrexato (20 mg/kg, ip). Las ratas recibieron vehículo, EPA-E (0.3 g/kg/día, po) solo o con antagonista selectivo de PPAR-γ (éter diglicidílico de bisfenol A, BADGE) a 30 mg/kg/día, ip durante 1 semana. EPA-E recuperó la testosterona total en suero atenuada con metotrexato mientras reducía la inflamación testicular y el estrés oxidativo, restaurando la superóxido dismutasa (SOD) mientras reducía el malondialdehído (MDA) y la 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG). La apoptosis testicular inducida por metotrexato (caspasa-3 y p53) se suprimió con el tratamiento con EPA-E. Además, EPA-E frenó la autofagia anormal inducida por metotrexato mediante la regulación negativa de LC3A/B y beclina-1. Curiosamente, la coadministración de BADGE revirtió las acciones beneficiosas de la EPA-E. En conjunto, nuestros hallazgos sugieren el papel de PPAR-γ en la mitigación mediada por EPA-E de la testiculopatía evocada por metotrexato a través de la supresión del estrés oxidativo, la apoptosis y la autofagia anormal. Además, EPA-E podría usarse como terapia preventiva para algunas testiculopatías mediadas por estrés oxidativo.

Files

s00210-023-02577-4.pdf.pdf

Files (9.1 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:61f9369e8d2ffb16e3d504d1c586addd
9.1 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
الجوانب الميكانيكية للتأثيرات التحسينية لحمض إيكوسابنتانويك إيثيل إستر على اعتلال الخصية الناجم عن الميثوتريكسيت في الفئران
Translated title (French)
Aspects mécanistiques des effets améliorants de l'ester éthylique de l'acide eicosapentanoïque sur la testiculopathie évoquée par le méthotrexate chez le rat
Translated title (Spanish)
Aspectos mecanicistas de los efectos de mejora del éster etílico del ácido eicosapentanoico en la testiculopatía evocada por metotrexato en ratas

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4384340568
DOI
10.1007/s00210-023-02577-4

Is supplement to
https://openalex.org/W4387497383 (Other)
https://openalex.org/W2948807893 (Other)
https://openalex.org/W2778153218 (Other)
https://openalex.org/W2748952813 (Other)
https://openalex.org/W2527526854 (Other)
https://openalex.org/W2078814861 (Other)
https://openalex.org/W2062208111 (Other)
https://openalex.org/W1986764834 (Other)
https://openalex.org/W1976181487 (Other)
https://openalex.org/W1531601525 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Egypt

References

  • https://openalex.org/W1553108076
  • https://openalex.org/W1966261175
  • https://openalex.org/W1980053858
  • https://openalex.org/W1983228926
  • https://openalex.org/W1993155998
  • https://openalex.org/W1998734250
  • https://openalex.org/W2008106399
  • https://openalex.org/W2008472259
  • https://openalex.org/W2020383780
  • https://openalex.org/W2040260661
  • https://openalex.org/W2044165621
  • https://openalex.org/W2049414284
  • https://openalex.org/W2076005508
  • https://openalex.org/W2077925758
  • https://openalex.org/W2084361397
  • https://openalex.org/W2092514440
  • https://openalex.org/W2093614380
  • https://openalex.org/W2131300277
  • https://openalex.org/W2134172530
  • https://openalex.org/W2140877509
  • https://openalex.org/W2149937091
  • https://openalex.org/W2266166491
  • https://openalex.org/W2268535648
  • https://openalex.org/W2272274537
  • https://openalex.org/W2279709351
  • https://openalex.org/W2288188448
  • https://openalex.org/W2345450983
  • https://openalex.org/W2461339380
  • https://openalex.org/W2503969358
  • https://openalex.org/W2539182314
  • https://openalex.org/W2606816294
  • https://openalex.org/W2769136404
  • https://openalex.org/W2783002547
  • https://openalex.org/W2810666532
  • https://openalex.org/W2895236804
  • https://openalex.org/W2952017386
  • https://openalex.org/W3000530016
  • https://openalex.org/W3005308970
  • https://openalex.org/W3024282031
  • https://openalex.org/W3042116897
  • https://openalex.org/W3068557389
  • https://openalex.org/W3082295222
  • https://openalex.org/W3097265883
  • https://openalex.org/W3099660574
  • https://openalex.org/W3195319480
  • https://openalex.org/W3213621737
  • https://openalex.org/W4205442409
  • https://openalex.org/W824407160