Published July 28, 2021
| Version v1
Publication
Open
A TLR4 agonist improves immune checkpoint blockade treatment by increasing the ratio of effector to regulatory cells within the tumor microenvironment
Creators
- 1. Fundación Instituto Leloir
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 3. Imperial College London
Description
Abstract Brucella lumazine synthase (BLS) is a homodecameric protein that activates dendritic cells via toll like receptor 4, inducing the secretion of pro-inflammatory cytokines and chemokines. We have previously shown that BLS has a therapeutic effect in B16 melanoma-bearing mice only when administered at early stages of tumor growth. In this work, we study the mechanisms underlying the therapeutic effect of BLS, by analyzing the tumor microenvironment. Administration of BLS at early stages of tumor growth induces high levels of serum IFN-γ, as well as an increment of hematopoietic immune cells within the tumor. Moreover, BLS-treatment increases the ratio of effector to regulatory cells. However, all treated mice eventually succumb to the tumors. Therefore, we combined BLS administration with anti-PD-1 treatment. Combined treatment increases the outcome of both monotherapies. In conclusion, we show that the absence of the therapeutic effect at late stages of tumor growth correlates with low levels of serum IFN-γ and lower infiltration of immune cells in the tumor, both of which are essential to delay tumor growth. Furthermore, the combined treatment of BLS and PD-1 blockade shows that BLS could be exploited as an essential immunomodulator in combination therapy with an immune checkpoint blockade to treat skin cancer.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
بروسيلا لومازين سينسيز (BLS) هو بروتين هوموديكاميري ينشط الخلايا التغصنية عبر حصيلة مثل المستقبلات 4، مما يحفز إفراز السيتوكينات والكيموكينات المؤيدة للالتهابات. لقد أظهرنا سابقًا أن BLS له تأثير علاجي في الفئران الحاملة للورم الميلانيني B16 فقط عند إعطائها في المراحل المبكرة من نمو الورم. في هذا العمل، ندرس الآليات الكامنة وراء التأثير العلاجي لـ BLS، من خلال تحليل البيئة الدقيقة للورم. يؤدي إعطاء BLS في المراحل المبكرة من نمو الورم إلى مستويات عالية من مصل IFN - γ، بالإضافة إلى زيادة الخلايا المناعية المكونة للدم داخل الورم. علاوة على ذلك، تزيد معالجة BLS من نسبة المستجيب إلى الخلايا التنظيمية. ومع ذلك، فإن جميع الفئران المعالجة تستسلم في النهاية للأورام. لذلك، قمنا بدمج إدارة BLS مع العلاج المضاد لـ PD -1. يزيد العلاج المشترك من نتائج كلا العلاجين الأحاديين. في الختام، نظهر أن غياب التأثير العلاجي في المراحل المتأخرة من نمو الورم يرتبط بمستويات منخفضة من مصل IFN - γ وانخفاض تسلل الخلايا المناعية في الورم، وكلاهما ضروري لتأخير نمو الورم. علاوة على ذلك، يُظهر العلاج المشترك لحصار BLS و PD -1 أنه يمكن استغلال BLS كمعدل مناعي أساسي في العلاج المركب مع حصار نقطة التفتيش المناعية لعلاج سرطان الجلد.Translated Description (French)
Résumé La lumazine synthase de Brucella (BLS) est une protéine homodécamérique qui active les cellules dendritiques via le récepteur 4 de type toll, induisant la sécrétion de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires. Nous avons déjà montré que le BLS a un effet thérapeutique chez les souris porteuses de mélanome B16 uniquement lorsqu'il est administré aux premiers stades de la croissance tumorale. Dans ce travail, nous étudions les mécanismes sous-jacents à l'effet thérapeutique du SLB, en analysant le microenvironnement tumoral. L'administration de BLS aux premiers stades de la croissance tumorale induit des niveaux élevés d'IFN-γ sérique, ainsi qu'une augmentation des cellules immunitaires hématopoïétiques dans la tumeur. De plus, le traitement BLS augmente le rapport des cellules effectrices aux cellules régulatrices. Cependant, toutes les souris traitées finissent par succomber aux tumeurs. Par conséquent, nous avons combiné l'administration de BLS avec un traitement anti-PD-1. Le traitement combiné augmente le résultat des deux monothérapies. En conclusion, nous montrons que l'absence d'effet thérapeutique aux stades tardifs de la croissance tumorale est corrélée à de faibles niveaux d'IFN-γ sérique et à une infiltration plus faible des cellules immunitaires dans la tumeur, deux facteurs essentiels pour retarder la croissance tumorale. De plus, le traitement combiné du BLS et du blocage PD-1 montre que le BLS pourrait être exploité comme un immunomodulateur essentiel en association avec un blocage du point de contrôle immunitaire pour traiter le cancer de la peau.Translated Description (Spanish)
Resumen La lumazina sintasa de Brucella (BLS) es una proteína homodecamérica que activa las células dendríticas a través del receptor 4 tipo toll, induciendo la secreción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias. Hemos demostrado previamente que el BLS tiene un efecto terapéutico en ratones portadores de melanoma B16 solo cuando se administra en las primeras etapas del crecimiento tumoral. En este trabajo, estudiamos los mecanismos subyacentes al efecto terapéutico del BLS, mediante el análisis del microambiente tumoral. La administración de BLS en las primeras etapas del crecimiento tumoral induce altos niveles de IFN-γ en suero, así como un aumento de las células inmunitarias hematopoyéticas dentro del tumor. Además, el tratamiento con BLS aumenta la proporción de células efectoras a reguladoras. Sin embargo, todos los ratones tratados finalmente sucumben a los tumores. Por lo tanto, combinamos la administración de BLS con el tratamiento anti-PD-1. El tratamiento combinado aumenta el resultado de ambas monoterapias. En conclusión, mostramos que la ausencia del efecto terapéutico en las últimas etapas del crecimiento tumoral se correlaciona con bajos niveles de IFN-γ en suero y una menor infiltración de células inmunitarias en el tumor, ambos esenciales para retrasar el crecimiento tumoral. Además, el tratamiento combinado del BLS y el bloqueo de PD-1 muestra que el BLS podría explotarse como un inmunomodulador esencial en terapia de combinación con un bloqueo de puntos de control inmunitario para tratar el cáncer de piel.Files
s41598-021-94837-7.pdf.pdf
Files
(2.1 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:a749cddcbab1ed8d04205a934a0ebfb9
|
2.1 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يحسن ناهض TLR4 علاج حصار نقطة التفتيش المناعية عن طريق زيادة نسبة المستجيب إلى الخلايا التنظيمية داخل البيئة الدقيقة للورم
- Translated title (French)
- Un agoniste de TLR4 améliore le traitement du blocage du point de contrôle immunitaire en augmentant le rapport des cellules effectrices aux cellules régulatrices dans le microenvironnement tumoral
- Translated title (Spanish)
- Un agonista de TLR4 mejora el tratamiento de bloqueo de puntos de control inmunitario al aumentar la proporción de células efectoras a reguladoras dentro del microambiente tumoral
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3185455593
- DOI
- 10.1038/s41598-021-94837-7
References
- https://openalex.org/W1442200272
- https://openalex.org/W1584501990
- https://openalex.org/W1670177375
- https://openalex.org/W1794516118
- https://openalex.org/W1938515409
- https://openalex.org/W1975395286
- https://openalex.org/W1984815734
- https://openalex.org/W1986690336
- https://openalex.org/W1989623935
- https://openalex.org/W2016795009
- https://openalex.org/W2031872527
- https://openalex.org/W2033577259
- https://openalex.org/W2056739710
- https://openalex.org/W2059453959
- https://openalex.org/W2060972377
- https://openalex.org/W2079018735
- https://openalex.org/W2087604357
- https://openalex.org/W2092235636
- https://openalex.org/W2094158049
- https://openalex.org/W2108706633
- https://openalex.org/W2112601576
- https://openalex.org/W2115480443
- https://openalex.org/W2138326965
- https://openalex.org/W2138590389
- https://openalex.org/W2138869536
- https://openalex.org/W2155953693
- https://openalex.org/W2165583071
- https://openalex.org/W2166662937
- https://openalex.org/W2167262182
- https://openalex.org/W2190782500
- https://openalex.org/W2266683146
- https://openalex.org/W2292383635
- https://openalex.org/W2480053454
- https://openalex.org/W2519279652
- https://openalex.org/W2592095054
- https://openalex.org/W2594878075
- https://openalex.org/W2783237763
- https://openalex.org/W2886389978
- https://openalex.org/W2887577080
- https://openalex.org/W2889169377
- https://openalex.org/W2889929594
- https://openalex.org/W2890875511
- https://openalex.org/W2894717949
- https://openalex.org/W2905098668
- https://openalex.org/W2911977097
- https://openalex.org/W2914396734
- https://openalex.org/W2961828421
- https://openalex.org/W3045232522