Published June 30, 2022
| Version v1
Publication
Open
Convergence of two global regulators to coordinate expression of essential virulence determinants of <i>Mycobacterium tuberculosis</i>
Creators
- 1. Institute of Microbial Technology
- 2. University of Alabama at Birmingham
- 3. Jerzy Haber Institute of Catalysis and Surface Chemistry, Polish Academy of Sciences
Description
Abstract Cyclic AMP (cAMP) is known to function as a global regulator of M. tuberculosis gene expression. Sequence-based transcriptomic profiling identified the mycobacterial regulon controlled by the cAMP receptor protein, CRP. In this study, we identified a new subset of CRP-associated genes including virulence determinants which are also under the control of a major regulator, PhoP. Our results suggest that PhoP as a DNA binding transcription factor, impacts expression of these genes, and phosphorylated PhoP promotes CRP recruitment at the target promoters. Further, we uncover a distinct regulatory mechanism involving CRP and PhoP on transcriptional control of these genes. While both these regulators influence gene expression, we show that activation of these genes requires direct recruitment of both PhoP and CRP at their target promoters. The most fundamental biological insight is derived from the inhibition of CRP binding at the regulatory regions in a PhoP-deleted strain owing to CRP-PhoP protein-protein interactions. Based on these results, a model is proposed suggesting how CRP and PhoP function as co-activators and contribute to activation of the essential pathogenic determinants. Together, these results uncover a novel mechanism where two interacting virulence factors impact expression of virulence determinants, have significant implications on TB pathogenesis.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
من المعروف أن المستخلص الدوري AMP (CAMP) يعمل كمنظم عالمي للتعبير الجيني لمرض السل. حدد التنميط النصي القائم على التسلسل التنظيم الفطري الذي يتحكم فيه بروتين مستقبلات المخيم، CRP. في هذه الدراسة، حددنا مجموعة فرعية جديدة من الجينات المرتبطة بـ CRP بما في ذلك محددات الفوعة التي تخضع أيضًا لسيطرة منظم رئيسي، PhoP. تشير نتائجنا إلى أن PhoP كعامل نسخ ملزم للحمض النووي، يؤثر على التعبير عن هذه الجينات، ويعزز PhoP الفسفوري توظيف CRP في المروجين المستهدفين. علاوة على ذلك، نكشف عن آلية تنظيمية متميزة تشمل CRP و PhoP بشأن التحكم في النسخ لهذه الجينات. في حين أن كلا المنظمين يؤثران على التعبير الجيني، فإننا نظهر أن تنشيط هذه الجينات يتطلب التوظيف المباشر لكل من PhoP و CRP في المروجين المستهدفين. وتستمد الرؤية البيولوجية الأساسية من تثبيط ربط بروتين سي التفاعلي في المناطق التنظيمية في سلالة محذوفة من فوب بسبب تفاعلات بروتين بروتين سي التفاعلي فوب. بناءً على هذه النتائج، يُقترح نموذج يشير إلى كيفية عمل CRP و PhoP كمنشطات مشتركة والمساهمة في تنشيط المحددات المسببة للأمراض الأساسية. تكشف هذه النتائج معًا عن آلية جديدة حيث يؤثر عاملا الفوعة المتفاعلان على التعبير عن محددات الفوعة، ولهما آثار كبيرة على التسبب في مرض السل.Translated Description (French)
Résumé L'AMP cyclique (AMPc) est connu pour fonctionner comme un régulateur mondial de l'expression du gène de M. tuberculosis. Le profil transcriptomique basé sur la séquence a identifié le régulon mycobactérien contrôlé par la protéine du récepteur de l'AMPc, la CRP. Dans cette étude, nous avons identifié un nouveau sous-ensemble de gènes associés à la CRP, y compris des déterminants de la virulence qui sont également sous le contrôle d'un régulateur majeur, PhoP. Nos résultats suggèrent que la PhoP en tant que facteur de transcription de liaison à l'ADN, a un impact sur l'expression de ces gènes et que la PhoP phosphorylée favorise le recrutement de la CRP chez les promoteurs cibles. De plus, nous découvrons un mécanisme régulateur distinct impliquant la CRP et la PhoP sur le contrôle transcriptionnel de ces gènes. Bien que ces deux régulateurs influencent l'expression des gènes, nous montrons que l'activation de ces gènes nécessite le recrutement direct de PhoP et de CRP au niveau de leurs promoteurs cibles. La compréhension biologique la plus fondamentale provient de l'inhibition de la liaison de la CRP aux régions régulatrices dans une souche délétée de PhoP en raison des interactions protéine-protéine CRP-PhoP. Sur la base de ces résultats, un modèle est proposé suggérant comment la CRP et la PhoP fonctionnent en tant que co-activateurs et contribuent à l'activation des déterminants pathogènes essentiels. Ensemble, ces résultats révèlent un nouveau mécanisme dans lequel deux facteurs de virulence en interaction ont un impact sur l'expression des déterminants de la virulence et ont des implications significatives sur la pathogenèse de la tuberculose.Translated Description (Spanish)
Resumen Se sabe que el AMP cíclico (AMPc) funciona como un regulador global de la expresión génica de M. tuberculosis. El perfil transcriptómico basado en la secuencia identificó el regulón micobacteriano controlado por la proteína receptora de AMPc, CRP. En este estudio, identificamos un nuevo subconjunto de genes asociados a CRP que incluyen determinantes de virulencia que también están bajo el control de un regulador importante, PhoP. Nuestros resultados sugieren que PhoP como factor de transcripción de unión al ADN, afecta la expresión de estos genes y PhoP fosforilado promueve el reclutamiento de CRP en los promotores diana. Además, descubrimos un mecanismo regulador distinto que involucra a CRP y PhoP en el control transcripcional de estos genes. Si bien estos dos reguladores influyen en la expresión génica, mostramos que la activación de estos genes requiere el reclutamiento directo de PhoP y CRP en sus promotores objetivo. El conocimiento biológico más fundamental se deriva de la inhibición de la unión de CRP en las regiones reguladoras en una cepa con deleción de PhoP debido a las interacciones proteína-proteína CRP-PhoP. Con base en estos resultados, se propone un modelo que sugiere cómo CRP y PhoP funcionan como coactivadores y contribuyen a la activación de los determinantes patógenos esenciales. Juntos, estos resultados revelan un mecanismo novedoso en el que dos factores de virulencia que interactúan afectan la expresión de los determinantes de virulencia y tienen implicaciones significativas en la patogénesis de la TB.Files
2022.06.30.498252.full.pdf.pdf
Files
(2.8 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:aa75b4e0ce32c7988090eb0d37d841dc
|
2.8 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تقارب منظمين عالميين لتنسيق التعبير عن محددات الفوعة الأساسية <i>لمرض المتفطرة السلية</i>
- Translated title (French)
- Convergence de deux régulateurs mondiaux pour coordonner l'expression des déterminants essentiels de la virulence de <i>Mycobacterium tuberculosis</i>
- Translated title (Spanish)
- Convergencia de dos reguladores globales para coordinar la expresión de determinantes esenciales de virulencia de <i>Mycobacterium tuberculosis</i>
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4283749388
- DOI
- 10.1101/2022.06.30.498252
References
- https://openalex.org/W1864461701
- https://openalex.org/W1967662130
- https://openalex.org/W1969623044
- https://openalex.org/W1974309182
- https://openalex.org/W1975045527
- https://openalex.org/W1976656389
- https://openalex.org/W1984066565
- https://openalex.org/W1996183935
- https://openalex.org/W2004144491
- https://openalex.org/W2007097682
- https://openalex.org/W2027442700
- https://openalex.org/W2032644913
- https://openalex.org/W2035503835
- https://openalex.org/W2040694642
- https://openalex.org/W2049407608
- https://openalex.org/W2049725457
- https://openalex.org/W2050554146
- https://openalex.org/W2053867514
- https://openalex.org/W2055661488
- https://openalex.org/W2056356546
- https://openalex.org/W2056594232
- https://openalex.org/W2057572959
- https://openalex.org/W2061020866
- https://openalex.org/W2061292029
- https://openalex.org/W2065675200
- https://openalex.org/W2066958748
- https://openalex.org/W2073828648
- https://openalex.org/W2080688660
- https://openalex.org/W2081557579
- https://openalex.org/W2085027758
- https://openalex.org/W2090197974
- https://openalex.org/W2097919434
- https://openalex.org/W2098354760
- https://openalex.org/W2099183065
- https://openalex.org/W2099472398
- https://openalex.org/W2103866301
- https://openalex.org/W2104868544
- https://openalex.org/W2107133310
- https://openalex.org/W2114520383
- https://openalex.org/W2114570899
- https://openalex.org/W2117868485
- https://openalex.org/W2126236256
- https://openalex.org/W2129454543
- https://openalex.org/W2130845595
- https://openalex.org/W2132867115
- https://openalex.org/W2133712572
- https://openalex.org/W2136204381
- https://openalex.org/W2140068101
- https://openalex.org/W2140789504
- https://openalex.org/W2150546002
- https://openalex.org/W2151730441
- https://openalex.org/W2157737997
- https://openalex.org/W2158023121
- https://openalex.org/W2159461625
- https://openalex.org/W2312235010
- https://openalex.org/W2338885502
- https://openalex.org/W2490854435
- https://openalex.org/W2585516904
- https://openalex.org/W4211156111