Published January 1, 2023
| Version v1
Publication
Open
The glucocorticoid dexamethasone inhibits HIF-1α stabilization and metabolic reprogramming in lipopolysaccharide-stimulated primary macrophages
Creators
- 1. University of Birmingham
- 2. Benha University
Description
Synthetic glucocorticoids are used to treat many chronic and acute inflammatory conditions. Frequent adverse effects of prolonged exposure to glucocorticoids include disturbances of glucose homeostasis caused by changes in glucose traffic and metabolism in muscle, liver, and adipose tissues. Macrophages are important targets for the anti-inflammatory actions of glucocorticoids. These cells rely on aerobic glycolysis to support various pro-inflammatory and antimicrobial functions. Employing a potent pro-inflammatory stimulus in two commonly used model systems (mouse bone marrow-derived and human monocyte-derived macrophages), we showed that the synthetic glucocorticoid dexamethasone inhibited lipopolysaccharide-mediated activation of the hypoxia-inducible transcription factor HIF-1α, a critical driver of glycolysis. In both cell types, dexamethasone-mediated inhibition of HIF-1α reduced the expression of the glucose transporter GLUT1, which imports glucose to fuel aerobic glycolysis. Aside from this conserved response, other metabolic effects of lipopolysaccharide and dexamethasone differed between human and mouse macrophages. These findings suggest that glucocorticoids exert anti-inflammatory effects by impairing HIF-1α-dependent glucose uptake in activated macrophages. Furthermore, harmful and beneficial (anti-inflammatory) effects of glucocorticoids may have a shared mechanistic basis, depending on the alteration of glucose utilization.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تُستخدم الكورتيكويدات السكرية الاصطناعية لعلاج العديد من الحالات الالتهابية المزمنة والحادة. تشمل الآثار السلبية المتكررة للتعرض المطول للقشرانيات السكرية اضطرابات توازن الجلوكوز الناجمة عن التغيرات في حركة الجلوكوز والتمثيل الغذائي في العضلات والكبد والأنسجة الدهنية. البلاعم هي أهداف مهمة للأفعال المضادة للالتهابات من الكورتيكويدات السكرية. تعتمد هذه الخلايا على تحلل السكر الهوائي لدعم مختلف الوظائف المؤيدة للالتهابات والمضادة للميكروبات. باستخدام محفز قوي مؤيد للالتهابات في نظامين نموذجيين شائعين الاستخدام (البلاعم المستمدة من نخاع عظم الفأر والبلاعم المستمدة من وحيدة الخلية البشرية)، أظهرنا أن ديكساميثازون القشرية السكرية الاصطناعية يثبط التنشيط بوساطة عديد السكاريد الشحمي لعامل النسخ المستحث بنقص الأكسجة HIF -1 α، وهو محرك حاسم لتحلل السكر. في كلا النوعين من الخلايا، أدى تثبيط HIF -1 α بوساطة الديكساميثازون إلى تقليل تعبير ناقل الجلوكوز GLUT1، الذي يستورد الجلوكوز لتغذية تحلل السكر الهوائي. وبصرف النظر عن هذه الاستجابة المحفوظة، اختلفت الآثار الأيضية الأخرى لعديد السكاريد الشحمي والديكساميثازون بين الضامة البشرية والماوس. تشير هذه النتائج إلى أن الكورتيكويدات السكرية تمارس تأثيرات مضادة للالتهابات عن طريق إضعاف امتصاص الجلوكوز المعتمد على HIF -1 α في الضامة المنشطة. علاوة على ذلك، قد يكون للتأثيرات الضارة والمفيدة (المضادة للالتهابات) للقشرانيات السكرية أساس ميكانيكي مشترك، اعتمادًا على تغيير استخدام الجلوكوز.Translated Description (French)
Les glucocorticoïdes synthétiques sont utilisés pour traiter de nombreuses affections inflammatoires chroniques et aiguës. Les effets indésirables fréquents d'une exposition prolongée aux glucocorticoïdes comprennent des perturbations de l'homéostasie du glucose causées par des modifications du trafic et du métabolisme du glucose dans les tissus musculaires, hépatiques et adipeux. Les macrophages sont des cibles importantes pour les actions anti-inflammatoires des glucocorticoïdes. Ces cellules s'appuient sur la glycolyse aérobie pour soutenir diverses fonctions pro-inflammatoires et antimicrobiennes. En utilisant un puissant stimulus pro-inflammatoire dans deux systèmes modèles couramment utilisés (macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris et macrophages dérivés de monocytes humains), nous avons montré que le glucocorticoïde synthétique dexaméthasone inhibait l'activation médiée par les lipopolysaccharides du facteur de transcription inductible par l'hypoxie HIF-1α, un facteur critique de la glycolyse. Dans les deux types de cellules, l'inhibition de HIF-1α par la dexaméthasone a réduit l'expression du transporteur de glucose GLUT1, qui importe le glucose pour alimenter la glycolyse aérobie. En dehors de cette réponse conservée, d'autres effets métaboliques du lipopolysaccharide et de la dexaméthasone différaient entre les macrophages humains et murins. Ces résultats suggèrent que les glucocorticoïdes exercent des effets anti-inflammatoires en altérant l'absorption du glucose dépendant de HIF-1α dans les macrophages activés. En outre, les effets nocifs et bénéfiques (anti-inflammatoires) des glucocorticoïdes peuvent avoir une base mécanique partagée, en fonction de l'altération de l'utilisation du glucose.Translated Description (Spanish)
Los glucocorticoides sintéticos se utilizan para tratar muchas afecciones inflamatorias crónicas y agudas. Los efectos adversos frecuentes de la exposición prolongada a los glucocorticoides incluyen alteraciones de la homeostasis de la glucosa causadas por cambios en el tráfico de glucosa y el metabolismo en los músculos, el hígado y los tejidos adiposos. Los macrófagos son objetivos importantes para las acciones antiinflamatorias de los glucocorticoides. Estas células dependen de la glucólisis aeróbica para apoyar diversas funciones proinflamatorias y antimicrobianas. Empleando un potente estímulo proinflamatorio en dos sistemas modelo comúnmente utilizados (macrófagos derivados de médula ósea de ratón y macrófagos derivados de monocitos humanos), demostramos que el glucocorticoide sintético dexametasona inhibía la activación mediada por lipopolisacáridos del factor de transcripción inducible por hipoxia HIF-1α, un impulsor crítico de la glucólisis. En ambos tipos de células, la inhibición mediada por dexametasona de HIF-1α redujo la expresión del transportador de glucosa GLUT1, que importa glucosa para alimentar la glucólisis aeróbica. Aparte de esta respuesta conservada, otros efectos metabólicos del lipopolisacárido y la dexametasona difirieron entre los macrófagos humanos y de ratón. Estos hallazgos sugieren que los glucocorticoides ejercen efectos antiinflamatorios al afectar la captación de glucosa dependiente de HIF-1α en los macrófagos activados. Además, los efectos nocivos y beneficiosos (antiinflamatorios) de los glucocorticoides pueden tener una base mecanicista compartida, dependiendo de la alteración de la utilización de la glucosa.Files
kyad027.pdf.pdf
Files
(93 Bytes)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:b0d506893d4802090edf1644f5f082cd
|
93 Bytes | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يمنع ديكساميثازون القشرية السكرية استقرار HIF -1 α وإعادة البرمجة الأيضية في الخلايا البلعمية الأولية المحفزة بعديد السكاريد الشحمي
- Translated title (French)
- Le glucocorticoïde dexaméthasone inhibe la stabilisation du HIF-1α et la reprogrammation métabolique dans les macrophages primaires stimulés par les lipopolysaccharides
- Translated title (Spanish)
- El glucocorticoide dexametasona inhibe la estabilización de HIF-1α y la reprogramación metabólica en macrófagos primarios estimulados por lipopolisacáridos
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4389309738
- DOI
- 10.1093/discim/kyad027
References
- https://openalex.org/W124081177
- https://openalex.org/W1556740265
- https://openalex.org/W1876389666
- https://openalex.org/W1906027219
- https://openalex.org/W1978138072
- https://openalex.org/W1981253971
- https://openalex.org/W1993102379
- https://openalex.org/W1997103341
- https://openalex.org/W2004053427
- https://openalex.org/W2010394923
- https://openalex.org/W2012647059
- https://openalex.org/W2017916832
- https://openalex.org/W2019335338
- https://openalex.org/W2039839856
- https://openalex.org/W2042849313
- https://openalex.org/W2048893204
- https://openalex.org/W2089532303
- https://openalex.org/W2093500588
- https://openalex.org/W2096384870
- https://openalex.org/W2099944775
- https://openalex.org/W2138033100
- https://openalex.org/W2148549438
- https://openalex.org/W2149472502
- https://openalex.org/W2163293935
- https://openalex.org/W2165235603
- https://openalex.org/W2167104992
- https://openalex.org/W2188356399
- https://openalex.org/W2468925656
- https://openalex.org/W2519185808
- https://openalex.org/W2522038806
- https://openalex.org/W2530726117
- https://openalex.org/W2587941297
- https://openalex.org/W2596861603
- https://openalex.org/W2604693432
- https://openalex.org/W2764075632
- https://openalex.org/W280207433
- https://openalex.org/W2889065434
- https://openalex.org/W2901273371
- https://openalex.org/W2908854378
- https://openalex.org/W2977529231
- https://openalex.org/W3005276548
- https://openalex.org/W3009569400
- https://openalex.org/W3031881950
- https://openalex.org/W3109826407
- https://openalex.org/W3137221542
- https://openalex.org/W3169187521
- https://openalex.org/W3176011664
- https://openalex.org/W3196587418
- https://openalex.org/W3215384758
- https://openalex.org/W4200196970
- https://openalex.org/W4221090566
- https://openalex.org/W4316591199
- https://openalex.org/W4318485549
- https://openalex.org/W4386022703
- https://openalex.org/W4387614323
- https://openalex.org/W4387899097